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晚期肾癌分子靶向治疗新进展

2017年01月10日

整理：郭放郑振东谢晓冬单位：沈阳军区总医院

来源：肿瘤医学论坛

近几年中国人群的肾癌的诊治有效率显著提升，这与分子靶向治疗药物的问世密不可分。本文主要对晚期肾癌分子靶向治疗方面的最新进展进行综述，供临床医师参考。

肾癌是一种高度异质性恶性肿瘤，肾透明细胞癌是最常见的病理类型，约占所有肾恶性肿瘤的85%～90%。

美国最新统计数据显示，美国肾癌新发病例为62700例，占发病率第7位，死亡病例为14240例，位居死亡率前列。我国属于肾癌低发国家，但近年来发病率持续增高，中国大陆最新癌症统计数据显示，肾癌新发和死亡病例分别为668000例和234000例，分别位居发病率和死亡率的第15位和17位，总体上具有男性发病率和死亡率明显高于女性，城市地区的发病率和死亡率明显高于农村地区等特点。随着诊治水平的提高及临床药物的革新，肾癌的诊治取得了一定疗效。欧洲肾癌死亡率1990年至1994年达到最高（4.8/10万）、2000年至2004年降至4.1/10万，美国肾癌人群的5年相对存活率从1975年至1977年的50%增至1987年至1989年的57%、2003年至2009年达到73%，近几年中国人群的诊治有效率显著提升，这与分子靶向治疗药物的问世密不可分。肾癌相关分子靶向治疗药物索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐珠单抗、替西罗莫司、依维莫司、阿西替尼和卡博替尼等为晚期肾癌患者带来显著生存获益。此外，国内对晚期肾癌的临床研究也更加深入，如安罗替尼等多种新药临床试验相继开展。本文主要对晚期肾癌分子靶向治疗方面的最新进展进行综述，供临床医师参考。

调整舒尼替尼的给药频率对患者Th存的影响

舒尼替尼是一类能够选择性靶向多种酪氨酸激酶受体的药物，研究显示其具有抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞两种作用机制。转移性肾透明细胞癌Ⅲ期临床试验结果显示，与干扰素（IFN-α）相比，一线应用舒尼替尼可明显改善患者的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

该研究由第三方评估的PFS显示，舒尼替尼组优于IFN-α组（11个月vs.5个月，HR为0.42，95%CI为0.32～0.54，P<0.001）。随后该研究的更新数据显示，两组最新ORR分别为44%和11%，两组中位PFS分别为10.8个月和4.1个月，舒尼替尼为患者带来了显著生存获益，两组患者生存质量方面的对比数据结果显示舒尼替尼组患者的生存质量显著优于IFN-α组。目前舒尼替尼已成为晚期肾细胞癌的标准一线用药，标准给药方案剂量为50 mg、口服1次/d，服药4周，停药2周。但临床应用中发现该方案具有较高的不良反应发生率，甚至部分患者因毒性不可耐受而影响疗效或停药。

近期一项主要调整舒尼替尼的给药频率的前瞻性研究探讨了是否能给患者带来获益，新方案将给药频率由“服药4周、停药2周”调整为“服药2周、停药1周”，结果显示71%接受新方案治疗的患者，其生存期从33个月延长至75个月。该研究者分析了新方案可改善疗效的可能原因：

1）原方案需停药2周，时间过长可能导致肿瘤二次生长；

2）新方案的给药频率更具兼容性，降低了患者因药物毒性而导致减低剂量的发生率。

同时，该研究观察发现在接受新方案治疗的患者中，药物不良反应的发生率显著降低，如黏膜炎、恶心、乏力或手足综合征的发生率均明显下降。上述研究带来的启示是“老药物新用法”可能是一种新的尝试，改变舒尼替尼的给药频率可能为患者带来获益，但还需要更多的研究加以证实。

不同靶点的靶向药物联合应用对提高疗效具有协同作用

2016年5月美国FDA批准lenvatinib联合依维莫司用于抗血管生成治疗失败的晚期肾透明细胞癌。lenvatinib是一种口服的多酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，最早应用于难治性分化型甲状腺癌，其作用是能抑制参与肿瘤增殖相关的促血管生成和致癌信号通路中的RTK，同时还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶活性。在Ⅱ期临床试验中，lenvatinib联合依维莫司与单药相比，可增强对VEGF和成纤维细胞生长因子（FGF）的抑制作用，同时还可增强对抗碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）的血管生成作用，从而显著延长无法手术切除的肾透明细胞癌患者的PFS，提高患者ORR和总生存（OS）率。该研究结果显示联合用药组患者的中位PFS为14.6个月、依维莫司单药组患者的中位PFS为5.5个月（HR为0.37，95%CI为0.22～0.62），与单药组相比联合用药组患者的疾病进展或死亡风险可降低约63%，联合用药组、单药组客观反应率分别为37%、6%，联合用药组、单药组患者OS分别为25.5、15.4个月（HR为0.67，95%CI为0.42～1.08）。

另有研究认为lenvatinib联合依维莫司是FDA批准的首个也是唯一一个成功治疗晚期肾透明细胞癌的联合用药方案，两者联合用药具有协同作用，因联合用药可同时抑制主要作用靶标VEGFR-TKI/EGFR-TK和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），可增强对抗人脐静脉血管内皮细胞（HUVEC）血管生成和增殖作用，两药的协同作用可能为患者带来生存获益。

此外，另一种获批的新药卡博替尼（cabozantinib），用于既往抗血管生成治疗失败的晚期肾透明细胞癌。卡博替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要可抑制ret原癌基因（RET）、肝细胞生长因子受体（MET）、血管内皮生成因子受体-1（VEGFR-1）、VEGFR-2、VEGFR-3、干细胞生长因子受体（KIT）、酪氨酸激酶受体（TRKB）、血管内皮生长因子受体-3（FLT-3）、AXL（anexelekto）及上皮生长因子样域酪氨酸激酶-2（TIE-2）的酪氨酸激酶活性，发挥抗肿瘤、减少转移并抑制肿瘤血管新生等作用。METEOR临床研究发现卡博替尼可改善OS、PFS和ORR，研究的目的是评估接受抗血管生成治疗失败的晚期肾透明细胞患者服用卡博替尼（60 mg、口服1次/d）或依维莫司（10 mg、口服、1次/d）的临床疗效，主要研究终点为PFS。该研究结果显示卡博替尼组中位PFS为7.4个月、依维莫司组中位PFS为3.8个月（HR为0.58，95%CI为0.45～0.74），卡博替尼组中位OS长于依维莫司组（21.4个月vs.16.5个月，HR为0.66，95%CI为0.53～0.83），卡博替尼组的客观反应率亦高于依维莫司组（17%vs.3%）。进一步研究结果表明卡博替尼能够缩小肿瘤体积，减缓肿瘤生长。在二线治疗中应用卡博替尼的效果比目前依维莫司标准治疗更加显著。卡博替尼可能比标准的肾癌治疗药物更有效，更能够延续患者的生命，该药的问世无疑是肾癌患者的福音。

免疫治疗成为肾癌诊疗领域的新突破口

2014年免疫治疗新药nivolumab的问世可为肾癌患者带来更多选择。nivolumab（商品名Opdivo）是一种完全人类IgG4程序性凋亡因子（programmed death 1，PD-1）免疫位点抑制剂抗体，能够复原T细胞免疫活性，已获批用于接受抗血管生成治疗失败的肾透明细胞癌。

在Ⅰ期临床试验中，nivolumab显示出对肾透明细胞癌具有较好的客观疗效，Motzer等研究发现nivolumab的抗肿瘤活性显著且具有较长的客观有效率，应用不同剂量对PFS无影响。Choueiri等从nivolumab对机体免疫调节角度进行了研究，发现肿瘤标志物的改变与PD-1抑制剂保持一致，nivolumab在血浆和肿瘤微环境中的免疫调节活性进一步得到验证，证实了nivolumab对既往接受或未接受治疗的转移性肾透明细胞癌患者疗效显著且耐受性较好，其中（programmed death-ligand 1,PD-L1）阳性患者更加获益。

随后首次报道了一项全球多中心的开放、随机、Ⅲ期临床试验（CheckMate 025），共纳入821例接受抗血管生成治疗失败的晚期肾透明细胞癌患者，随机分为nivolumab组和依维莫司组。该研究结果显示，nivolumab组患者的OS显著优于依维莫司组（25.0个月vs.19.6个月，HR为0.73，P=0.002），nivolumab组和依维莫司组的ORR分别为21.5%和3.9%，两组平均治疗疗效持续约12个月，nivolumab组3级或4级不良事件发生率低于依维莫司组（19%vs.37%），乏力是nivolumab组的常见不良反应、发生率为2%，其他常见不良反应包括咳嗽、恶心、皮疹、呼吸困难、腹泻、便秘等，患者可耐受。

基于上述结果，nivolumab成为首个治疗晚期肾透明细胞癌的药物，带给患者的生存较依维莫司具有优势。nivolumab可成为晚期肾透明细胞癌二线治疗新标准，鉴于其在OS方面的优势且不良反应较小，可作为既往接受VEGF靶向治疗后病情进展患者的用药选择。

随后Cella等更新了CheckMate 025研究在生活质量方面的调查数据，结果显示与依维莫司相比，nivolumab对患者相关生活质量的改善更有效。

此外，目前还正在开展多种不同的新型免疫治疗药物研究，包括疫苗、T细胞受体激动剂和嵌合抗原受体T细胞等。对新药nivolumab全方位的研究掌握了肾癌诊疗的最前沿数据，以nivolumab为代表的免疫治疗可能成为肾癌患者抗击病魔的新希望。

结语

综上所述，近年来晚期肾癌的分子靶向治疗硕果累累。随着人们对肾癌的认识逐渐深入，众多新药的问世将有效提高晚期肾癌患者的诊治疗效，但由于目前大量研究数据均以欧美人群为主，对亚裔患者的疗效尚需进一步研究、验证。此外，随着我国肾透明细胞癌发病率逐年上升，人们对泌尿生殖系肿瘤也愈加关注。由于我国医疗基础相对薄弱，多数人群缺乏有效筛查，诊断时已为疾病晚期，延误了最佳治疗时机，因此推荐泌尿外科、肿瘤科和放疗科等相关专业医生协作互助，开展多学科诊疗（MDT），应用规范化、个体化的系统治疗，为患者带来最大获益。

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔

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