从当年的IPASS到今天的AURA 3，从一代TKI到三代TKI，请您回顾中国学者参加全球大型临床研究的历程
吴一龙 教授：
从IPASS试验到AURA3试验，从2006年开始研究到2016年AURA3试验结果公布已经过去十年的时间。回顾这十年，从发现靶点到药物研发，再到耐药问题，我们以《新英格兰医学杂志》作为开头，又以《新英格兰医学杂志》作为这一段历程的小结，我觉得非常自豪。通过这些研究，让全世界的人都知道我们。
IPASS研究从2006年开始试验到发表结果历经三年时间，而AURA3试验比IPASS试验难度更大，过去是根据临床因素来选择患者，并未进行检测，只要是腺癌，不吸烟就入组。AURA3试验入组的是EGFR-TKI治疗失败后的患者，同时还需要进行T790M检测。这样的改变代表临床试验入组从临床选择走向精准选择。AURA3试验期间改了三次设计方案，让病人有更大的获益，从统计学角度，患者确实获益，病例数从600多例到410例，后续的修改PFS作为试验重点，这说明需要根据形势变化而变化，以患者最大获益为根本目的。
张力 教授：
EGFR-TKI的故事给我们带来了一个非常好的榜样。因为民族的才是世界的，今天早上说到，中国肺癌学者其实很幸运，这十几年大家可以看到从第一代的IPASS到第二代的阿法替尼到第三代的奥希替尼，这里面都有中国学者的身影，其中很重要的原因就是中国患者EGFR基因突变比例明显高于西方人群，也正是这个原因， EGFR基因突变这一类的研究让中国学者能够展现自己的实力，也通过这一系列研究，大家可以看到从IPASS研究到OPTIMAL这两个是一线使用的药物。紧接着就是INFORM维持治疗，埃克替尼的两个临床试验，最后又是阿法替尼。我们看到LUX-Lung3、LUX-Lung6、LUX-Lung8、LUX-Lung7，都有中国研究者的身影。最近的AURA2和AURA17、AURA18以及AURA3，这一系列临床试验也有中国学者的身影，这些试验都表明在EGFR突变领域里，中国学者不单只是展示了自己的实力，更表示了在临床研究领域已经达到世界水平。
常建华 教授：
我觉得在EGFR-TKI小分子靶向药上，中国两岸三地以及包括日本在内的亚洲人，贡献了非常大的力量，因为EGFR敏感突变在亚洲人群中非常高。IPASS研究比日本002研究，其临床试验启动晚，但文章发表更早，这有赖于中国大陆提供了很多合格的病例。从IPASS这样一个里程碑式的试验结果发布后，后续在全球、在亚太启动七八个临床试验，包括第一代和第二代TKI药物，其最终结果都一致。有中国自主知识产权的药物也获得同样的结果。因此从第一代到第三代药物研发过程中，中国学者贡献了非常大的力量，同时也需要感谢参加临床试验的患者。
Tony Mok教授：
AURA3是全世界第一个三期临床研究比较奥希替尼和标准化疗，之前AURA2试验结果已经发布，奥希替尼有效率是64%到40%，但是如果没有比较性研究，并不能说明比化疗方案好，所以一共入组419例T790M阳性的患者，279例接受奥希替尼治疗，140例就是接受标准化疗，即培美曲塞联合含铂类药物。研究发现奥希替尼组患者中位无进展生存明显改善（HR=0.30），分别为10.1个月和4.4个月，客观缓解率分别为71%和31%，毒性方面，奥希替尼明显优于化疗，该试验结果于今年WCLC大会上公布，同时在《新英兰医学杂志》上发表。
AURA3研究是我和吴一龙教授，还有美国的Vassiliki A Papadimitrakopoulou教授共同支持、领导完成该研究，研究过程比较顺利，我们是好朋友，好兄弟。主要碰到的困难是，该研究没有CROSS OVER，即化疗患者没有接受奥希替尼治疗，在此情况下，入组患者很少，所以重新修改研究设计，所有化疗失败的患者均可接受奥希替尼治疗，在此之后，入组患者非常顺利。
请介绍一下AURA18研究在中国开展一期临床的历程和研究试验时遇到哪些问题、挑战，有何经验（试验设计、人群入组筛选、试验结果的意义）？
张力 教授：
中国的奥希替尼注册临床试验应该是AURA17试验，今年也在世界肺癌大会上公布，这是一个单臂的临床试验。它最重要的一个姊妹研究就是AURA18试验，因为AURA18试验跟AURA17试验加在一起才能够支持奥希替尼在中国的注册临床试验，所以这是一个非常重要的临床试验，加上跟AURA17合在一起，希望能够尽快让中国患者使用正版的奥希替尼。我想这个可能是最重要的，因为无论是肺癌还是其它临床研究，最终的目的是希望患者获益。所以今年的AURA17和AURA18在世界肺癌大会上公布的结果肯定会促进该药物在中国的注册。据我所知，我国已经把它列入加快审批的名单，希望这类药物能够尽早带给中国患者临床获益。
随着最近这几年靶向治疗在我们人体的使用，很多新药在进入人体之前已经有了很明确的靶点，所以人群的选择性会比较高。像这次做的奥希替尼I期临床试验，它就是针对T790M突变，所以选病人就选择了服用TKI耐药以后而且要T790M突变阳性的肺癌患者。I期临床试验以前是跨瘤种的，随着靶向治疗药物进入临床，很多I期临床试验已经开始分科了，就是靶点越明确，目标人群更清楚， 也就是说有些药物就只针对一类特定的病人开始做I期临床试验而不是针对多个瘤种，所以这个也是一个特点。
I期临床试验实际代表安全性和药代动力学两个重要研究，那么在中国，并不是说所有其它中心不能参加，因为唯一区别就是要求可能会比较严格，特别是在，如果是全新药物的进入中国，或者说中国国产的新药在人体试验，因为一个完全新的化合物，进入病人的人体，安全性是非常重要的。所以I期临床试验主要的目的是想考察一下这个药物的安全性和药代动力学的特征。I期临床试验以前是跨瘤种的，随着靶向治疗药物进入临床，很多I期临床试验已经开始分科了，就是靶点越明确，目标人群更清楚， 也就是说有些药物就只针对一类特定的病人开始做I期临床试验而不是针对多个瘤种，所以这个也是一个特点。希望中国更多的临床中心能够加入到I期临床试验的队伍中，虽然风险比较大，但是只要你做的质量过关，大家都可以做，最终的目的还是希望能够把更多的新药带给我们中国的病人，当然最终要经过国家的数据核查，国家的质量控制等等。希望在不远的将来会有更多的临床中心会参与到I期临床试验研究中，我觉得只要质量做得好，任何中心都是可以开展所谓的I期临床试验。
常建华 教授：
AURA18试验是专门针对中国大陆患者所设计的一个药代动力学（PK）试验，因为其是奥希替尼在中国注册必须经历的临床试验。该试验是在全球以及中国之外亚洲患者基础上设计，因此没有继续爬坡试验，只选择两个剂量级别，一个是40mg/天，一个是80mg/天。为了加快研究进度，在中国选择了两个中心，一个是中山大学附属肿瘤医院，一个是复旦大学附属肿瘤医院。该试验一共入组31例患者，两家中心各贡献一半。该药物在前期国外试验中已经获得非常好的疗效，还有良好的安全性。同样在中国人群这31例患者中药代动力学跟国外I期临床非常吻合，不良反应较轻。更重要的是，在这些合格入组的患者中有非常好的疗效。入组患者都是第一代EGFR-TKI耐药后检测T790M阳性且经历了二、三线治疗的患者，40mg／天组有效率接近40%，80mg／天组有效率60-70%，其结果与今年ASCO上发表的全球I期临床扩展试验以及II期临床试验结果一致。中国人群试验的数据在很大程度上填补了全球临床试验的数据，也为该药物未来上市做了补充。
业界对奥希替尼期待已久，当临床试验到来以后，很多研究者希望给有需要的患者一个治疗机会。所以在此之前已经储备了一些患者，即第一代药物治疗后即将进展或已经进展的患者，按照入组标准，经过严格筛选。但是也碰到一些患者，通过各种途径拿到原料药或者所谓的奥希替尼“类似物”等，在入组试验时隐瞒了用药史，经过血药浓度检测，一共剔除6例患者。这是所有临床试验需要面对的问题。为了以后加强数据真实性，需要排除不合格的入组患者，严格按照GCP原则。
按照CFDA要求，不同的区域，不同的人种对一个新化合物可能存在区别，未来在中国大陆上市该药物，必须设计中国人群的大样本、药代动力学临床试验。所以AURA18试验就是针对2017年即将上市的奥希替尼在中国大陆上市申报过程中设计的试验，即便是全球已经完成类似的试验，包括台湾香港地区中国人群的试验，但还是需要在中国大陆完成此类试验。
AURA18试验的同时还进行着AURA17试验，其是在化疗失败后二线乃至三线中检测出T790M敏感突变的患者的研究，同样有很好的疗效。未来该药物上市以后可能会有更多的研究，比如说跟第一代、第二代TKI药物比较，跟化疗联合、抗血管生成药联合，甚至跟最新的免疫治疗的联合，能否给患者带来更好的生存获益。我想，这一系列研究结果非常值得期待。更重要的是第三代药物同样面临着耐药问题，目前在很多患者身上已经看到，也更期待对于这些已知的第三代药物耐药的新突变，后续会有应对方案，或者有无更新的第四代药物研发。《NATURE》上已经有相关报道，目前已有新的化合物在逐渐进入临床阶段，非常期待未来有机会能够参加这些临床试验，给医生更多的治疗手段，也给患者带来长期生存的希望。
您参加这些国际临床研究有哪些印象深刻的事情和体会，奥希替尼的研究与易瑞沙的研究有相似之处也有不同之处，从两个药物临床试验中我们得到什么样的启示呢？
吴一龙 教授：
过去十年中，我印象中最深的是，所有人做一件事情需要静下心，耐得住寂寞。因为每个临床试验都需要四五年以上的时间，我们了解得越多，设计得越好，完成得速度也越快。IPASS研究从2006年开始试验到发表结果历经三年时间，AURA3试验也是三年前启动，三年后画上句号。虽然都是三年时间，但是这三年跟之前的三年完全不一样。这是我的第一个体会。第二个体会是必须大联合，大联合则要求掌握工具，第一个工具是英语，做国际联合试验，英语要过关；第二个工具是对临床知识的深入了解，这两个试验的设计思路虽然不一样，但是一样做出结果，这就是基于对临床的了解。第三个工具是统计学知识，统计知识有助于研究设计，像AURA3试验期间改了三次设计方案，第一次方案是以OS作为试验终点，试验开始后发现，控制患者疾病进展后不能够交叉，这对患者不公平，同时入组速度很慢，因此做了第一次修改，让病人有更大的获益，从统计学角度，患者确实获益，病例数从600多例到410例，后续又修改PFS作为试验重点，这说明需要根据形势变化而变化，以患者最大获益为根本目的。第三个体会是在人生道路上没有止境，我们永远行走在路上，需要更多的探索。
Tony Mok 教授：
AURA3研究对关注肺癌的医生有很大的影响：第一个就是一线EGFR-TKI治疗失败的患者，必须检测T790M基因，如果阳性，则接受奥希替尼治疗，如果阴性，则接受标准化疗；第二个是从亚组分析上发现脑转移患者能够获益；第三个是从血液检测中发现T790M阳性，其对奥希替尼反应率较高，未来可能不通过活检而利用血液检测来检测患者T790M基因。
从AURA试验到AURA3试验，我们已经设计好研究方案，同时进行，该研究方案是国际合作，未来发展趋势也会这样。一个好的药物需要国际上不同研究者共同努力将其研究清楚。
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