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《Science子刊STM》AZD3759穿透血脑屏障控制肺癌中枢转移

2016年12月29日

整理：黎扬斯

单位：广东省肺癌研究所

来源：肺癌前沿

EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者接受EGFR-TKI治疗可获得显著的疗效，然而，这些患者即使是在颅外病灶控制良好的情况下，往往会有中枢转移而导致治疗失败。临床上会尝试加量TKI治疗以期获得足够的颅内药物浓度及颅内疾病控制，然而这样的治疗策略往往会增加药物毒性。为克服血脑屏障而研发的高选择性TKI：AZD3759就此诞生。在该文中，结果提示AZD3759在脑脊液、脑组织中可获得与血浆高度一致的药物浓度，且在脑膜转移、脑转移动物模型上，AZD3759对颅内病灶具有很好的控制作用，且在早期的临床研究中，AZD3759对脑转移、脑膜转移患者同样具备显著疗效。该文是为进一步证实AZD3759潜在的作用，从而为后续的大型临床研究评估提供更多的证据。结果发表在最新一期Science子刊《Science Translational Medicine》上。

结果显示

1、AZD3759的CNS穿透性远远高于厄洛替尼：在小鼠实验中，AZD3759则表现出了优异的血脑屏障穿透能力（在大脑和脑脊液中的游离浓度与血浆中的比值远高于厄洛替尼），见表1.

2、肺癌脑转移及脑膜转移的动物模型试验上，AZD3759表现出显著的抗肿瘤作用；在脑膜转移小鼠模型中（图1D），AZD3759组小鼠生存期长于4周者显著优于厄洛替尼组(P = 0.0113, log-rank test; Fig. 1D)1D

而在脑转移灶组中，AZD3759组小鼠的生存期显著优于对照组，见图2D(P = 0.035 and P = 0.006 for AZD3759 at 7.5 and 15 mg/kg, respectively, log-rank test; Fig. 2D).2D

3、AZD3759为中枢脑组织提高了“保护层”：服用AZD3759组小鼠颅内细胞增殖速度远慢于厄洛替尼，且与剂量相关，差异有统计学意义，见图3AB.3AB

4、AZD3759对颅外病灶同样具有很好的控制作用：见图4图4

5、在脑转移及脑膜转移动物模型上，AZD3759的药理及药物代谢同样存在优势；

6、在I期临床研究中（BLOOM：2016ASCO），AZD3759获得很好的颅内疾病控制（见下图5治疗前后肿瘤负荷及颅内病灶的比较）。

讨论：EGFR突变患者发生中枢转移（特别是脑膜转移），治疗手段有限，该文[1]从体外试验、动物模型及I期临床试验等一系列研究进一步证实了AZD3759在中枢转移治疗中的显著疗效；但其在肺癌患者中的作用需要更多的临床数据去证实。

AZD3759的诞生无疑为EGFR阳性非小细胞肺癌脑转移患者带来一线曙光，尽管目前仍处于I期临床试验，后续大样本的相关临床研究将为我们进一步揭晓AZD3759在实际应用中的疗效及安全性，此外，对于同样在逾越脑膜屏障上表现不俗的AZD9291，AZD3759是否能显示出更为显著的优势，且拭目以待。

参考文献：

[1].Yang, Z., et al., AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med, 2016. 8(368): p. 368ra172.

责任编辑：肿瘤资讯-

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