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【SABCS 2016】局部晚期三阴性或BRCA1 / 2乳腺癌治疗：卡铂还是多西他赛？

2016年12月21日

TNT试验中的BRCA1甲基化状态，基因沉默和治疗效果：一项关于卡铂较多西他赛多治疗转移或复发的局部晚期三阴性或BRCA1 / 2（CRUK / 07 / 012）乳腺癌患者疗效的随机III期试验

翻译：Cathy

来源：肿瘤资讯

背景：

TNT此前报道，晚期三阴性乳腺癌（TNBC）和生殖系BRCA1 / 2（gBRCA +）突变的患者对卡铂（C）的治疗较对多西他赛（D）有效率更好，并且应用卡铂后有较长的无进展生存期。在此，我们报告关于再次研究前期的生物学分析结果来证实是否BRCA基因沉默或甲基化状态决定了对卡铂治疗的效果。

方法：

入选TNT试验的患者符合：ER-、PR-、HER2-的三阴乳腺癌或已知gBRCA +（任何ER /孕激素受体和HER2状态）的乳腺癌。患者随机分两组，C组（AUC= 6 q3wk），D组（100mg/m2 q3wk），共6-8周期或直至疾病进展，进展后尽可能交叉。留取血液和组织样本送检确定BRCA1 / 2基因分型，中心确认TN和DNA修复缺陷的生物标志物。主要终点是6周期时的意向治疗客观反应率（ORR）。BRCA1 mRNA水平经全基因组RNA测序（RNA-Seq）测定。BRCA1基因甲基化状态分析是通过亚硫酸氢钠测序量化。每份样本的甲基化评分数值通过计算CpG位点的甲基化占不论是否甲基化的总数的比例。甲基化评分分数大于10%的样本被定义为BRCA1甲基化（brca1meth）;abrca1 mRNA水平的“沉默”组（BRCA1基因沉默）被定义为甲基化评分的log2（mRNA）＜8.4，基于双峰分布模型。

结果：

212、191例患者的组织样本进行BRCA1基因甲基化和mRNA水平测定。33例（15.6%）患者被认为是brca1meth。brca1meth患者对D治疗有更好的反应（42%，95%CI：20，64），相比C组（21%，95%可信区间：-0.1，43）;绝对差（C-D）- 21%（95%可信区间：-52，10）;P = 0.28），但差异无统计学意义。没有证据表明gBRCA +肿瘤除外存在差异。
31例患者（16%）存在BRCA1沉默。与brca1meth一致，BRCA1沉默的患者有对D治疗的反应率（65%，95%可信区间：42，87）较C（29%，95%可信区间：4.9，52）更好;绝对差（C-D）- 36%（95%可信区间：69，3.3）;P = 0.07），比值比0.22（95%可信区间：0.035，1.2）有利于D，交叉治疗没有显著意义（P = 0.066）。
19例BRCA1meth 和BRCA1 沉默的患者对D治疗有效率(60%, 95%可信区间: 30, 90)较C更佳(22%, 95%CI: -5.0, 49)，绝对差(C-D) -38% (95%CI: -79, 2.9)，D组更佳，交叉作用不显著(p=0.15)。

新的截点BRCA1meth或BRCA1 mRNA水平与卡铂治疗疗效之间的关系进行深入探索分析并没有肯定提示。
结论：

我们的数据不支持的先验假设：BRCA1甲基化或沉默状态会预示对卡铂较多西他赛有更好的反应率，这与卵巢癌的报道一致。BRCA1甲基化不会导致显著的基因沉默或是低BRCA1基因表达的唯一原因，BRCA基因沉默组与多西他赛敏感性的相互作用正在进行探索性分析。最终数据结果将给出RNA测序的结果。
Session: Oral Session: General Session 6 (3:15 PM-5:00 PM)
Date/Time: Friday, December 9, 2016 - 3:15 pm
Room: Hall 3