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【SABCS 2016】DEK致癌基因表达促进M2极化和肿瘤相关巨噬细胞铁回收的研究

2016年12月21日

翻译:苗传望


不论何种乳腺癌,都有近60%的患者DEK基因高表达,DEK基因过表达患者临床预后较差,不仅包括生存期短还有化疗耐药等。此前,在人乳腺癌细胞株和MMTV小鼠乳腺癌模型中,我们已经证明了DEK基因的表达会促进细胞增殖和转移。机理是由于基因通过上调Wnt配体表达和β-连环蛋白活化,促进自分泌和旁分泌作用从而导致肿瘤的发生。

为探讨DEK基因诱导的肿瘤发生机制,我们进行了RNA控制和DEK表达MCF10A细胞基因测序。基因检测明确了几个免疫信号。这是DEK表达特征的作用在炎症性疾病的延伸。我们研究了免疫细胞浸润肿瘤的MMTV-Ron/Dek+/+ 和 MMTV-Ron/Dek-/- 小鼠。有趣的是,我们发现DEK表达的肿瘤出现肿瘤相关巨噬细胞(TAM)浸润减少。而且,这些肿瘤相关巨噬细胞证明为铁回收型细胞(M2极化),而DEK基因敲除肿瘤的巨噬细胞为含铁型(M1极化)。一般来说,M1巨噬细胞通常与炎症反应相关而M2型巨噬细胞与组织重构、血管生成及肿瘤发生相关。

为进一步研究,我们比较过DEK /和DEK- 骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)没有内在的差异。与同基因的Dek-/-细胞相比,在条件培养基中培养的小鼠乳腺癌细胞系DEK表达中BMDM出现不同的基因表达谱。在暴露条件培养基中培养的癌细胞的BMDM表现出同样的铁回收表型,这可能与膜铁转运蛋白表达增加,M2指标、CXCR4、VEGF的表达增加和arg1hi / noslo升高有关,随后我们采用了组合遗传模型和小分子抑制剂确定了DEK表达的癌细胞BMDM极化的机理。Nrf2转录活性作为一个可能的机制调节消除膜铁转运蛋白。DEK诱导M2极化的可能机制为肿瘤细胞分泌的小分子抑制剂和基因表达相关Wnt配体、S100A8/A9及下游C/EBP转录活性的巨噬细胞有关。

综合分析,高DEK表达乳腺癌临床效果不佳不仅有细胞内在因素也有细胞外在因素,例如,促进肿瘤发生的M2极化相关巨噬细胞就是其中之一。


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