首页 > 文章详情

Divide and Conquer:分而治之，步步为营

2016年12月21日

整理：vitalk

来源：肺癌前沿

Keynote024为非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来的余震效应可能来自IO+IO的联合模式。

2016年10月9日在哥本哈根公布的Keynote024，带来了the earthquake of immunotherapy in Lung cancer , 这一震荡的后遗效应，是随之而来的pembrolizumab在一线不携带有EGFR突变/ALK重拍的NSCLC患者单药应用的新格局（ FDA 10月26日），这意味着在总人群30%的pd-L1表达超过50%的野生型NSCLC患者中，可以更早接受免疫单药的治疗，下一波震荡可能来自IO+IO的联合模式（2016年WCLCCheckmate 012提示在treatment-naive的晚期NSCLC患者中，Nivolumab+ipilimumab的联合在PD-L1≥50%的人群中，ORR可以达到92%。对于野生型的患者，从化疗30%有效率的plateau 到一线贝伐珠单抗联合化疗54%的小确幸，再到92%的new horizon，一个全新的时代已然开启了。

那么，能够从一线TKI治疗中获得10-13个月PFS ，70%ORR的EGFR突变/ALK重排人群，是否也能够享受到免疫治疗的“红利”，从上一篇图文“Divide and Concer, Moving forward with immunotherapy “ 我们已经可以了解到，答案也许是否定的，TKI治疗失败的NSCLC患者对PD-1抑制剂的肿瘤应答较差，同时只有很少一部分EGFR突变/ALK重排的NSCLC具有PD-L1和CD8+TiL的高表达（concurrent）。在文中，作者表达了结论性的观点：炎症性免疫微环境的匮乏，可能是PD-1/PD-L1抑制剂治疗在这些人群中表现出固有的耐药和有限的疗效的原因。下面，仅从个人阅读文献所得分享几个思考：

1. 驱动基因，吸烟，突变负荷TMB

从该研究结果来看，驱动基因阳性患者对免疫治疗的应答不如野生型患者，尽管是个boundaryvalue（P=0.053），但与Checkmate-057和Keynote-010-突变亚组的结果吻合。但我们应该注意到野生组中有将近40%的患者存在KRAS突变，而这部分病人中有31% PD-L1≥5%，CD8+TILs（2/3+）占21.8%，有研究提示研究提示PD-L1在吸烟的KRAS突变患者中的表达情况较非吸烟患者高（P=0.03），然而并没有进一步比较KRAS有无突变下PD-L1的表达差异。

在NSCLC中，烟草暴露和肿瘤突变负荷被认为是对于PD-l1/PD-1抑制剂的肿瘤应答其关键作用的因素，有研究提示大量的非同义突变和新抗原Neoantigen与更长的PD-1抑制剂临床获益相关，而非吸烟者则更倾向于携带EGFR突变/ALK融合，这类病人的average mutation 大概比吸烟者少近10倍。高突变负荷可能通过表达更多抗原决定簇从而更容易被效应T细胞所识别，但CART之父June在对今年发表在NEngl J的一篇关于靶向Kras突变治疗肿瘤病例报告的editorials中提到，在抗原表达过程中可能存在单亲二倍体这一机制，降低了本应能被效应T细胞特异性识别的抗原表达，进而避免了免疫杀伤过程，这也解释了为何在高突变负荷人群中同样存在小部分对免疫应答低下的情况。关于吸烟与mutation burden 和driver gene 之间的interrelated关系，将在转化研究领域取得fruitf-ull的成果

2. PD-L1表达及CD8+TIL浸润情况在TKI治疗前后是否是dynamic？是否具有异质性？

这篇文章发现PD-L1高表达的频率（PD-L1≥50% rate）在TKI治疗前(11%; PD-L1 )50%)和耐药后均较低(14%; PD-L1 _50%)，但在平行的ALK重排cohort分析中，发现ALK-TKI治疗前(26%; PD-L1 )50%)，治疗后(17%; PD-L1 )50%)，这种组间差异的可能原因是PD-L1抗体的差异，不同的cut-offs，和标本类型（术后切除和小活检）造成。但在EGFR亚组，72%突变的患者在TKI治疗前后活检标本PD-L1表达显示出一致性，28%表现出表达状态的改变。更为重要的是，该研究发现TKI治疗前后，EGFR突变/ALK重排的人群都少有PD-L1和CD8+TIL的共同表达。

Michele W.L. Teng在Classifying Cancers Based on T-cell infiltration and PD-L1一文中提出了基于不同PD-L1及TIL状态的四种微环境模式，缺少有PD-L1和CD8+TIL的共同表达的微环境很显然对于PD-L1 inhibitor应答不佳。

该研究对3例EGFR突变及1例ALK突变患者进行多个转移灶取样，结果显示所有EGFR阳性患者不同转移灶间均为PD-L1同质性表达，其中2例EGFR突变患者的所有转移灶的PD-L1均有超过50%表达，1例所有转移灶均为PD-L1阴性；ALK阳性患者同样检出所有转移灶PD-L1表达，但表达程度不同，总体而言PD-L1在个体表达中是同质的，但该研究仅纳入4例患者，另外不同个体间（不同分子分型，不同病理亚型）是否存在PD-L1的差异性表达亟待后续研究探讨。

关于驱动基因与PD-L1表达、免疫治疗疗效的相关研究目前仍在不断发掘中，究竟是什么促成PD-L1的表达，从目前的研究来看，IFNγ被广泛认同是诱导PD-L1产生的罪魁祸首之一，同时也是导致获得性免疫耐受的重要一环；而Michele W.L. Teng提出的那四种微环境模式也是基于PD-L1和CD8+TIL的共同表达进行划分，这将能够帮助我们更简单的预测免疫治疗对不同人群的疗效。

Dived and Conquer ! 尤其是对于携带有EGFR突变/ALK重排的NSCLC，当更有效的二线靶向治疗已经可及时，对治疗方法的筛选排序尤为重要。

参考文献

1. GainorJF, Shaw AT, Sequist LV, et al. EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are
Associated with Low Response Rate to PD-L1 Pathway Blockade in Non-Small Cell LungCancer: A Retrospective Analysis. Clin Cancer Res. 2016 Sep 15;22(18):4585-93.

2. GouLY, Niu FY, Wu YL, et al. Differences in driver genes between smoking-related
and non-smoking-related lung cancer in the Chinese population. Cancer.2015 Sep 1;121 Suppl 17:3069-79.

3.CallesA, Liao X，Sholl LM, et al. Expression of PD-1 and Its Ligands, PD-L1 and PD-L2, in Smokers and Never Smokers with KRAS-Mutant Lung Cancer. J Thorac Oncol.2015 Dec;10(12):1726-35.

4. Teng MW, Ngiow SF, Ribas A, et al. Classifying Cancers Based on T-cell Infiltration
and PD-L1. Cancer Res.2015 Jun 1;75(11):2139-45.

责任编辑：肿瘤资讯-熊熊兔

领新版指南，先人一步>>

查看详情