编译：晨希
来源：肿瘤资讯
心脏-肿瘤研究(MANTICORE 101–乳腺)中多学科治疗探索下的新治疗方法—预防曲妥珠单抗相关心脏毒性的随机研究
引言
ErbB 蛋白家族成员之一的人表皮受体2(HER2)在约20%-25%的乳腺癌患者中过表达，与疾病早期进展相关。HER-2 阳性的早期乳腺癌（EBC）的辅助治疗在加入了曲妥珠单抗后，显著提高了患者的治疗效果，然而却发现18%的病例有非剂量依赖的左心室功能失调，4%的病例有心衰。临床上，需要用心脏影像监测以早期发现心脏毒性。随访成像检查发现的LV射血分数(LVEF)降低，引起治疗中断或停用曲妥珠单抗，与由此与死亡风险增加有关。心脏核磁共振（MRI）因其较好的图像质量、观察者本身和观察者之间可相互重复，是确定心脏容积和功能的金标准。目前指南推荐该影像方法作为确定肿瘤相关心脏功能失调(CTRCD)方法，尤其是当超声心动图或放射性核素作出的LVEF不确定时，MRI的优势就显现出来。
血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)和β受体阻断剂(BB)是国际上公认的治疗心衰和CTRCD的首选药物，可以通过抑制神经内分泌通路，防止左心室的扩大、缺血及非缺血性心衰。ErbB受体在维持心脏的动态平衡中发挥重要作用，作为心衰治疗的靶点。动物模型中 ，神经调节蛋白-1/ErbB信号调控心肌的收缩功能，受循环儿茶酚胺和血管紧张素-II 的影响。神经调节蛋白-1/ErbB缺陷的小鼠易进展为扩张性心肌病。基于这些观察，我们提出假设：ACEi和BB可作为预防曲妥珠单抗相关心脏毒性出现的安全、有效的药物。
患者和方法
试验设计
试验方案的执行得到加拿大阿尔伯塔大学和曼尼托巴大学卫生研究伦理委员会的批准。受试者双盲、随机分为培哚普利、比索洛尔或匹配的安慰剂组(1:1:1)。
受试者
HER2阳性的EBC连续接受两个加拿大研究计划的筛查： 入组标准包括新诊断HER-2过表达的EBC（I- IIIA期）、计划接受曲妥珠单抗辅助治疗、可自主知情同意。排除标准：包括基线LVEF小于50%，有心衰病史、心肌病或心肌梗塞、对药物治疗有禁忌症、目前在接受ACEi，BB或血管紧张素受体拮抗剂、未得到控制的高血压、之前接受心脏照射或化疗、估计肾小球滤过率小于30 mL/min/1.73 m2、MRI禁忌。经主管肿瘤医生同意，符合条件的入组患者签署知情同意书。
干预
曲妥珠单抗治疗前的7天内给予培哚普利 2mg/d, 比索洛尔2.5mg/d或剂量水平1的安慰剂，在3周以上的时间根据耐受情况，每周滴定，每日目标剂量为培哚普利8mg, 比索洛尔 10mg，剂量水平3的安慰剂。在研究剂量爬坡前的每次滴定就诊时，评估血压、心率和血钾、肌酐。曲妥珠单抗辅助治疗期间予研究性治疗。
结局
心脏MRI 主要研究目的是心脏重塑。从基线至曲妥珠单抗治疗完成时，左心室舒张末容积指数(LVEDVi)在心脏MRI上的变化。心脏重塑是心衰的早期特征。我们之前已经报道接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性乳腺癌患者EBC 的LVEDVi增加。曲妥珠单抗治疗前后心脏MRI上的LVEF变化作为重要的次要评价指标。每组研究药物相关严重不良事件数和/或不成熟研究药物撤除作为临床安全性评价指标。出现症状相关不良事件进行评估时，记录血压、心率和血钾、肌酐。Hoc分析后，将CTRCD定义为心脏MRI上LVEF下降≥10%至＜53%值。临床心脏毒性定义为因心功能下降中断曲妥珠单抗治疗≥7天。推荐LVEF绝对值下降≥5%和LVEF＜55%伴心衰症状时接受ACEi 和 BB治疗，或者LVEF绝对下降≥10%至＜50%的无症状患者。
评价
受试者在基线和曲妥珠单抗4个循环（约12周）以及曲妥珠单抗17个循环（约52周）时接受标准心脏1.5T MRI检查。曲妥珠单抗早期结束时，在52周接受最终扫描。在8和12周期治疗后，用二维心脏彩超或心脏MRI等方法进行临床检测影像学检查。影像分析对治疗分组不知情。
结果
从2011年10月至2014年6月，总计402例HER2阳性EBC患者入组研究，99例随机。5例患者因个人原因退组，剩下30例患者入安慰剂组，33例入培哚普利组，31例入比索洛尔组。94例患者平均观察时间为350±18天。肿瘤特征包括分期、左侧胸部影像、曲妥珠剂量和蒽环类药物使用在组间得到平衡。多数患者(77%)
接受了非蒽环类药物化疗。10例患者有一个可变动的心血管危险因素，无一例有多个危险因素。
安慰剂组达到90%的最大研究剂量水平，培哚普利达到75%（平均剂量6.862 mg），比索洛尔组达到65%（平均7.7 6 3 mg; P = 0.06）。在4和17周期后评价时，培哚普利组血压下降，比索洛尔组心率更低。组间在完成曲妥珠单抗治疗时的LVEDVi平均变化相似: 安慰剂组+4 ± 11 mL/m2 ,培哚普利组+7 ±14 mL/m2比索洛尔组+8± 9 mL/m2 (P =0.36;)。然而LVEF绝对值平均变化在比索洛尔组更低(-1± 5% v -3± 4%和-5±5%; P =0 .001)。4周期后的CTRCD相比较安慰剂组（6/30），在培哚普利组（1/33）和比索洛尔组（1/31）更少见（P =0.02）,但在17周期时无差异。因LV失调而中断曲妥珠单抗在培哚普利组(3 /33)和比索洛尔组(3 /31)更少( P = 0.03)。无患者在治疗期间揭盲接受ACEi或BB 治疗。多因素分析发现只有基线LVEDVi作为LVEDVi变化的预测指标，而基线LVEF预测LVEF的下降（β=-0.56,P<0.001）
讨论
MANTICORE是第一项预防曲妥珠单抗相关心脏毒性的随机、安慰剂-对照试验。本研究中培哚普利和比索洛尔单一药物都可减轻曲妥珠单抗相关的LVEF下降，但不能阻止同时存在的LV重塑，这也是本研究衡量的主要因素。这些心脏药物治疗耐受性良好，有助于减少CTRCD发作和曲妥珠单抗辅助治疗的中断。在有症状的心衰出现前就可以有LV重塑和/或功能失调，因此测量心脏的径线和功能是早期发现CTRCD的措施。我们的心脏MRI在前期工作中体现出易检测LV扩张和LVEF下降的优势。因LVEDVi比LVEF更容易重复，而且只需更小的样本量可以回答研究问题，我们选择LVEDVi 作为主要的评价指标，而考虑到LVEF的重要性，DSMC也用其作为密切监测的参数。
有少数临床试验研究CTRCD的预防。最近对130例EBC患者的随机临床研究发现血管紧张素受体拮抗剂坎地沙坦（不是BB、美托洛尔）可以有效预防蒽环类药物相关的LVEF下降。目前还没有试验评估药物治疗对于预防肿瘤化疗相关心室重塑的作用。
本研究ACEi和BB单一药物可以减轻曲妥珠单抗引起的LVEF下降，但不能预防LV重塑。线性回归分析显示LVEDVi的变化和LVEF的变化之间没有相关性，ACEi和BB对曲妥珠单抗心脏毒性引起的LVEF改变的有效性似乎不是通过心脏体积的改变调节。而且曲妥珠单抗与小鼠的心肌细胞功能失调相关，继而损害心脏动力学。心衰患者经BB治疗后，心肌效率通过提高心脏代谢的有效作用得到改善。
对HER2阳性的EBC予曲妥珠单抗可以改善肿瘤预后；但相应的LV失调和心衰比例显著增加。随机接受曲妥珠单抗治疗的队列研究显示，HER2阳性EBC患者心衰风险为2%-4%，事件的发生率似乎更高。在7项临床研究中发现，有11%（2%-18%）的HER2阳性的EBC患者，LVEF显著下降。我们安慰剂组CTRCD的发生率，在12周时为20%。小型的单中心队列研究报道曲妥珠单抗相关心功能失调的发生率为30%-40%。无症状的LV功能失调和/或重塑有很高的心衰和死亡风险。我们研究表明培哚普利或比索洛尔预防治疗可以阻止曲妥珠单抗引起的LVEF下降，也可以在临床上阻止CTRCD以及减少曲妥珠单抗治疗的中断。辅助治疗的拖延和激素治疗的中断都可降低乳腺癌生存。对HER2阳性EBC患者，曲妥珠单抗引起的心功能失调和辅助治疗因此中断的影响还未完全清楚。对608例HER2阳性的EBC患者回顾分析发现，有18%的患者中断曲妥珠单抗治疗（其中有61%是因为心脏毒性），曲妥珠单抗也因此有平均20%的累积剂量减少，但是同组显示有31例轻微心脏毒性（无心衰症状、LVEF≥50%）继续曲妥珠单抗治疗是安全的。有人因CTRCD的长期意义不确定性，对密集心脏监测提出疑问， SEER相关数据库的分析表明：年老的HER2阳性EBC患者，中位随访时间4.2年，经历诸如心肌病等心血管事件，不论早期曲妥珠单抗中断与否，生存较低。
我们的研究的优势在于：第一，受试者有均一性，HER2阳性EBC，接受曲妥珠单抗为基础的辅助治疗；第二，大多数患者接受非蒽环类的化疗方案，更有助于理解干预对曲妥珠单抗引起的心脏毒性的作用。随访中心脏MRI检查在统一的时间节点，有利于组间有效和有意义的比较，结论有助于应用到临床实践。
本研究在治疗分组时采用盲法。ACEi 和BB 耐受性好，便宜和容易实施，但样本量和随访时间因主要的不良心血管事件和肿瘤事件，效能不足。本研究是预防CTRCD的最长时间随机对照研究。虽然LV重塑的长期意义不明，所有患者都接受了24月的心脏MRI和临床随访以重新评价心脏径线、功能和临床结局。本研究队列中的患者比临床实践中的年龄较轻、心血管危险因素较少。因此我们药物干预对LVEF和CTRCD的保护效应不及真实世界。本研究中，我们观察到比CTRCD (n = 8)存在更多因LV功能失调中断曲妥珠单抗治疗的相关病例(n = 15)。最后，还需要更大规模研究、更长时间随访来验证ACEi和BB对LV功能的保护和确定它们对心血管事件的作用。
结论：
ACEi 或BB的预防性使用可以减轻曲妥珠单抗引起的LVEF下降，但不能阻止心室重塑。对HER2阳性的EBC患者，这种干预耐受性良好。
点评：
培哚普利或比索洛尔预防治疗可以阻止曲妥珠单抗引起的LVEF下降，耐受性好，但不能逆转心脏重塑。
文献来源：
ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2016.68.7830
编辑：肿瘤资讯-Lilith
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