肿瘤资讯：陈功教授，您好！非常感谢您接受《肿瘤资讯》的采访。您觉得2016年结直肠癌领域有哪些突破？有哪些临床医生需要关注的重要研究结果等？
陈功教授：《肿瘤资讯》的各位朋友，大家下午好！感谢你们的采访。
我自己有一个习惯，每年到年底的时候，都会来盘点一下这一年重要的进展。今年，大概在一个月以前，我和万教授（万德森教授）接受到《广东医学杂志》的邀请，让我来谈谈2016年结直肠癌领域的重要研究进展，当时我讲了以下几个方面的内容。
第一个进展：即阿司匹林在早期结肠癌的术后预防，我觉得这是近年来比较重要的一个话题。
第一，大概在2010年以前，我们中心就参与了新加坡国立癌症中心的一个研究。对于阿司匹林这一问题，我个人一直比较关注。阿司匹林在癌症的预防方面一直是有争议的，但是越来越有证据表明它可能是有好处的，尤其是在结直肠癌方面。
主要体现在两个方面：一个是一级预防，最主要是已经能够证明，正常人服用阿司匹林可以减少息肉的发生，因为息肉和腺瘤是结直肠癌的癌前病变，所以减少息肉和腺瘤，就能间接预防肠癌发生。所以在一级预防里面，这是得到推荐的；另一个是二级预，就是对已患结直肠癌的病人，如果手术后口服阿司匹林，能否减少它的局部复发，这在目前是比较令人关注的一个话题。
这个话题第一次受关注是在2012年，由麻省总医院的陈志教授他们团队第一次发现。1975年，美国在10万名健康护士中开展前瞻性研究，即口服阿司匹林观察能否减少心脑血管性事件。没想到若干年以后，对这些护士的资料进行回归性分析，意外发现阿司匹林可以减少结直肠癌的发生。
病人一旦患有结直肠癌，术后继续口服阿司匹林，有可能会减少癌症的复发。所以当年这个研究发到《新英格兰医学》杂志。而且他们还发现，这种预防作用可能跟一个PI3K基突变有关。
这一研究一经发表后，全球对这个事情都比较关注。所以最近这些年就有很多很多的研究，包括像2015年，在ESMO就报道的荷兰全国性登记性研究发现，9000多名病人都是消化道癌症，其中70%是结直肠癌。这些病人在确诊结直肠癌以后，开始服用阿司匹林，能够明显地减少肿瘤的复发。所以对这个话题，我非常感兴趣，那么刚好，我在文章里就把它列为今年年度进展之一。
此外，还有一个重要的原因，就是在2016年年初，美国一个很重要的工作委员会----美国早期癌症筛查和预防工作委员会，他们更新了他们今年的一个指南，已推荐对于50至75岁美国健康的公民，应该长期口服小剂量的阿司匹林来预防结直肠癌的发生。
第二，就是如果得了肠癌，我们接受我们标准的手术和标准放化疗后，推荐口服低剂量的阿司匹林来预防疾病的复发。所以，我认为这应该还算是我们这个领域比较大的一个进展。
第二个进展：我想应该就晚期疾病的进展，分为两大块。
第一块就是提出寡转移的概念。我们知道在肠癌的治疗里面，晚期结肠癌以前是分为可切除、不可切除。那么经过这么多年的研究，大家意识到晚期肠癌里面，有一部分病人还是有很好的效果，甚至可以被医好。这取决于疾病状态的是广泛的，还是局限的。所以在今年新的、像ESMO的指南就提出来，把晚期肠癌分成局限性和广泛性的4期。我相信这样一个指南，或者一个理念的更新，是非常有助于我们去理解在整个晚期肠癌的治疗里面，哪些病人我们应该更加关注。
所以对于这些寡转移的病人，在指南规定里面，就是转移部位不超过2个，数目不超过5个的这些病人，他的预后整体是偏好的，我们治疗上比较积极，一定要有效的全身治疗加积极地局部治疗。因此，我认为这是另外一块比较大的进展。
第三个进展：就是跟直肠癌有关系。
一直以来，局部进展性直肠癌，不管是业界，还是老百姓都非常关注这一话题。同步放化疗是目前的一个标准治疗，我想这个没有什么太多争议的。
最近这些年发现，同步放化疗以后，以前是等四周手术，后来是等六周，再后来等八周，等十二周。现在发现，如果你等的时间越长，那么一方面会有更多的病人出现肿瘤的完全退缩一旦肿瘤出现完全退缩，有可能我们就不再需要做手术。
另一方面，对于那些肿瘤位置非常低的，如果一旦做手术，很有可能需要做人造肛门的病人来讲，那么这个现象就非常地重要。所以在最近这些年，像2015年，像美国的MSK，还有英国的一些研究的机构发现，我们把这个等待的时间延长。同时在这个等待的过程中，再去把本来应该放在手术后做的化疗提前到前面来做。
在手术前把所有的该做的东西全部做掉的这种模式，我们把它称之为“全程新辅助治疗”，也就是TNT（total neoadjuvant treatment）。TNT这种治疗模式，就是手术前把所有的放疗、化疗全部都完成。那么，一方面能够让近1/3的病人可能会出现PCR。因为当出现PCR，或者肿瘤的降期更明显的话，病人的生存会明显的延长。所以关于这样一个治疗理念的更新，我相信对于我们临床实践还是比较重要的。
尤其在中国，如果病人肿瘤位置非常低，面对这个可能通过手术面临丧失肛门的病人，我们可能会把这种治疗模式推荐给他，让他来参考和选择。也就是我们做完同步放化疗以后，如果等到标准开刀的时候，如果肿瘤还没有完全消完，但是又已经出现很明显的消退的情况，也许不用太着急，我们再等多几周，也许肿瘤就完全消退了，那么可能病人就不再需要这样个手术的处理。所以，我想这个理念也是比较新的理念，也是比较大的进展。所以我也把它列为2016年结直肠癌领域比较大的一个进展。
第四个的进展：当然就是在晚期肠癌，比如说左右半结肠的问题。
针对左右半结肠的问题，首次观察到晚期的肠癌，如果它的原发瘤是位于右侧结肠，包括从回盲部一直到肝曲的，这种我们统称为“右侧结肠”；而位于“左侧结肠”，也就是肿瘤位于脾曲，或者脾曲以下的直肠等这些。大家发现，左右半结肠的预后是完全不同的。右半结肠的预后，晚期的病人是效果特别差，一般中位生存在十几个月，一般很少超过20个月；而左半结肠的话，效果就相当好，可能是30几个月，甚至可以活到40个月。
所以，第一个从预后信息来讲的话，我们在以后给病人做知情同意，交待病情的时候，可能就要有所参考。我们要告诉病人，对于右半的病人可能要多交待一些，对于左半的话，我们要更加积极一些。
对于我们外科医生来讲可能也是这样的。对于晚期的病人，我们可能会考虑原发灶的切除。对于右半的病人，可能不要那么积极，因为他的生存期比较短。而对于左半，可能就不同了，所以这是第一个。
第二，更重要的是发现原发瘤的部位可能与靶向药物，尤其是西妥昔单抗、EGFR单抗的疗效可能是有关系的，很多回顾性的数据都表明，在右侧结肠，西妥昔的好处，哪怕是RAS野生型都是明显的减少，甚至于是没有疗效的。
左半的话就不同，左半的病人应用西妥昔单抗的疗效就非常好。如果与贝伐单抗来比较，那么发生在右半的病人，基本上对于反应，西妥昔单抗的疗效是不如贝伐单抗的。
所以，把这些信息综合起来，像在今年10月份刚刚结束的欧洲肿瘤学的年会上，专门开了一个专场来讨论这个话题，我个人也把这个列为最重要的一个进展之一。也就是说，我们在2016年来谈一个晚期结肠癌治疗的时候，一定要考虑它的原发灶的部位。很有可能这一个在右侧结肠，我们就不会再推荐，或者说在考虑使用EGFR单抗的时候，可能要三思而行。因为它的获益可能基本上是很小的。反过来在左半的时候，可能EGFR效果会比较好，我觉得这应该是比较大的一个进展。
最后，对于那些免疫治疗，我们说免疫治疗在肺癌、黑色素瘤方面已经取得了很大的成功，但是在肠癌、胃肠肿瘤一直以来被认为是没有效果的。直到2015年，美国的一个小型研究，由于它找到了一个分子标志物----MMR基因突变，或者是MSI-H的病人，用这个指标来判断。如果有MSI-H，或者是有MMR基因发生突变的病人，对于抗PD-1的免疫治疗就，效果相当好。
那么如果对照组没有这个基因突变，可能一个病人都没有反应，是零。而研究组这种反应高达50%。所以FDA也快速批准了在这组病人里面，可以考虑PD-1的治疗，所以我觉得这肯定也是一个今年比较大的一个研究进展。
所以，以上就是我认为在2016年，结直肠癌比较值得关注的一些进展。
肿瘤资讯：2017年NCCN结直肠癌治疗指南中，有哪些更新，你是如何评价这些更新的？
陈功教授：好的，那么这个话题，我觉得更加有意思。因为就在一个星期前，2016年11月23日，NCCN指南2017年第一版指南就已经公布了。我写了这篇文章，去盘点2016年结直肠癌领域里面的一些进展。那么对于这些进展，其实在2017年NCCN指南更新里面，我个人认为最重要的四点更新，在我自己的盘点里面都有谈到。所以我在2016年11月26日，我在一个微信的公众号谈这个话题。
第一个更新，就是阿司匹林被推荐用作二级预防，那么这个刚才有谈过。所以在今年NCCN指南里面也是有推荐的，所以我觉得是比较有意义的。
第二个比较重要的更新，其实刚才我们也谈到，就是ESMO对于寡转移，或者是初始可切除的一个新的推荐模式。但是今年的话，NCCN指南在这方面得出的一个相反的推荐。也就是NCCN指南，在这个推荐里面，它把初始可切除的新辅助化疗，把靶向治疗也删除掉了。以前它都是推荐化疗加或者是不加靶向药物。那么今年的话，它就把靶向药物给拿掉了。针对此项内容，我个人持一个保留态度，因为我们刚才讲到，在2016年的ESMO的指南更新，我们把它列为2016年比较重要的进展之一，就是它对初始可切除的病人，我们要从预后的角度跟技术的角度去判断。
如果技术上比较容易切除，但是预后很不好的病人，所谓的术前新辅助，它是不应该，或者说它是不排斥靶向药物的使用的。虽然没有循证医学的证据，但是在ESMO的指南里面，它是列为第五类证据。第五类证据表明，没有循证医学，都是专家观点。但是参会的ESMO专家对这一点的共识度、认可度超过75%，所以说我们大家比较认同的。但是很可惜今年在NCCN指南里面，它反而是把它删除了。
在我理解，本来NCCN的做法是更加循证医学的角度，但是我觉得它这个循证有点搞错了，因为它所谓的证据，不管是EPOCH上或new EPOCH这些研究，它谈的可切除，第一个就是转移率基本上不超过4个到5个的；第二个可能对那一些我们临床谈论可切除和不可切除，但我们是单纯从技术上来讲，没有哪个肝胆外科医生，会把转移瘤超过5个来作为一个可不可切除的一个标准。所以的话，当我们把临床研究的数据，在5个以下的人群里面做出来的数据，完全照搬到临床实践中，技术上谈论的所有的可切除，我觉得是要慎重的。或者我的理解是NCCN指南，把可切除的拿掉，仅仅是针对数目比较小的，比如说5个以下，预后比较好的这一类。如果是反过来，对那些技术上可切除，但预后比较差的病人，我个人认为应该参考ESMO的指南，那么靶向药物是不应该排斥的。
另外，有两点比较重要的更新，就是刚才我们谈到的左右半的问题，也就是NCCN指南首次提出来，在右半结肠RAS野生型的病人，已不推荐使用EGFR单抗。这仅仅是局限在一线治疗，如果是二线、三线是不受这个限制的。
第四个更新，就是免疫治疗的问题。也是同样推荐如果有MMR突变的病人，那么我们可以考虑抗PD-1的治疗，比如用施贵宝的Nivolumab，或者是默沙东的Pembrolizumab。所以，这四点更新应该是我个人认为会对临床实践带来改变的。
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