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能媲美曲妥珠单抗的生物类似物来啦！

2016年12月13日

编译：Ryy

来源：肿瘤资讯

与单纯化疗相比，人源化抗ERBB2单克隆抗体曲妥珠单抗联合化疗可以显著延长ERBB2-阳性乳腺癌患者的无进展生存（PFS）及总生生存（OS）。但是由于医疗资源分布的不均衡，不是所用患者都有机会使用曲妥珠单抗。生物类似物的出现加快了世界抗肿瘤治疗的步伐。对于低收入患者来说生物类似物的性价比更高。从理论上来说，生物类似物与原研药物在纯度、疗效及安全性方面都应该是类似的。本研究的主要目的是评价曲妥珠单抗生物类似物联合紫杉类化疗对比曲妥珠单抗联合紫杉类对初治ERBB2阳性转移性乳腺癌患者的疗效及安全性。

方法

该研究是一项多中心、双盲、随机、平行III期临床试验。患者按1:1随机分组，试验组接受曲妥珠单抗生物类似物联合紫杉类（多烯他塞或紫杉醇）化疗、对照组接受曲妥珠单抗生物联合紫杉类治疗，最大化疗周期数为8周期（共24周）。经影像学证实无进展的患者可以继续接受曲妥珠单抗生物类似或曲妥珠单抗的维持治疗，直至疾病进展、不可耐受的不良反应或死亡，以进一步评价药物的安全性及免疫源性。本文只显示联合化疗部分的结果，随访时间为48周。主要研究终点为治疗24周时整体反应率（ORR），次要研究终点为治疗48周时肿瘤进展时间（TTP）、PFS及OS。

结果

自2012年10月至2015年5月，共入组95个地区500名ERBB2阳性转移性乳腺癌患者。42例（试验组19例，对照组23例）因试验方案修改出组。两组基线水平一致。意向性分析人群458名，平均年龄53.6岁，试验组中位年龄55岁（26-79岁），对照组为54岁（26-82岁）。大部分患者为白种人（试验组占69.1%，对照组占67.5%），其余为亚裔（试验组占30.4%，对照组占31.6%）。

试验组75.2%（173/230）完成24周的治疗，对照组为69.7%（159/228）。没有完成治疗的原因为疾病进展（试验组 vs 对照组 17.8% vs 22.4%）、退出试验(0.4% vs 3.1%)及死亡(2.6% vs 1.3%)。因不良反应停止治疗的为1.7% vs 0.9%。

有效性

ORR试验组为69.6%（160/230）(95% CI, 63.62%-75.51%)，对照组为64.0%（146/228）(95% CI, 57.81%-70.26%)。两组比值比为1.09(90% CI, 0.974-1.211)，具有统计学等效性。ORR差值（试验组ORR-对照组ORR）为5.53(95% CI, −3.08 to 14.04)，复合统计学等效性要求。随访至48周时，TTP 试验组95例（41.3%）进展，对照组98例（43.0%）进展，两组无统计学差异（95% CI, −11.1% to 6.9%; P = .68）。试验组HR=0.94(95% CI, 0.712 to 1.254)，对照组HR=0.92(95% CI, 0.692 to 1.231)。PFS 试验组为44.3%，对照组44.7%，两组无统计学差异（P = .84）。OS在随访至48周时，试验组有205名（89.1%）患者存活，对照组为194名（85.1%），两组无统计学差异（P = .13）。

药代动力学

治疗6周期（15周）时最小药物浓度两组水平相当。几何最小平方均值曲妥珠单抗生物类似物为34.011μg/mL，曲妥珠单抗为32.740 μg/mL，比值等于103.88% (90% CI, 93.7%-115.11%)。剂量归一化最大药物浓度试验组为0.4321μg/mL/mg，对照组为0.4196μg/mL/mg，平均曲线下面积分别为98.350 及 94.391 μg · d/mL/mg，变异系数21.87% to 31.06%，两组间以上参数均具有可比性。

安全性

两组药物暴露情况相似。至少报告过1次突发治疗相关不良事件报告率，试验组96.8%，对照组94.7%。两组报告的事件均为轻至中度。每组各有7例患者因报告不良事件终止治疗。不良事件发生率试验组粒细胞减少57.5% (n = 142)、白细胞减低17.0% (n = 42)、贫血16.2% (n = 40)，对照组分别为53.3% (n = 131), 20.7% (n = 51), 及 16.3% (n = 40)。非血液系统不良反应两组比较为外周神经毒性 (57 [23.1%] vs. 61 [24.8%])、腹泻 (51 [20.6%] vs. 51 [20.7%])、乏力 (54 [21.9%] vs. 40 [16.3%])、恶心 (49 [19.8%] vs. 34 [13.8%])。严重不良事件（SAE）报告率试验组38.1%(n = 94)，对照组36.2%(n = 89)。每组均有4例为致死性SAE：每组1例呼吸衰竭死亡“可能”与试验用药有关，其他事件致死因素为紫杉药物所致、疾病进展或死因不明。两组在治疗24周时左心室射血分数（LVEF）与基线时水平一致，没有明显改变。免疫源性抗药物抗体检出率试验组2.4%（6/245），对照组2.8%（7/246）。基线及后续检测时间点报告的最高滴度试验组为7.1及8.1、对照组为5.2及5.5，说明药物免疫源性很低。

评述

这项多中心头对头研究评价了曲妥珠生物类似物对于初治ERBB2 (HER2)阳性转移性乳腺癌患者与曲妥珠单抗的等效性。治疗24周时的总体反应率比值(1.09 [90% CI, 0.97－1.21]) 、差值 (5.53 [95% CI, −3.08 －14.04])完全达到等效性要求。治疗48周时TTP (41.3% vs 43.0%), PFS (44.3% vs 44.7%), OS (89.1% vs 85.1%), 均无统计学差异。两组不良反应相似。以上结果使得该类似物上市成为可能。结果虽然需要进一步长期随访数据评价，但很可能影响全世界乳腺癌的治疗。当然，前提时该生物类似物的价格要使那些难以接受曲妥珠单抗治疗的患者能够接受。

文献来源：

Effect of a Proposed Trastuzumab Biosimilar Compared With Trastuzumab on Overall Response Rate in Patients With ERBB2 (HER2)–Positive Metastatic Breast Cancer. A Randomized Clinical Trial JAMA. Published online December 1, 2016. doi:10.1001/jama.2016.18305