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【SABCS 2016】“通杀”型治疗选择：CDK4/6抑制剂之于HR+乳腺癌

2016年12月10日

整理：Cheryl Chen

来源：肿瘤资讯

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肿瘤资讯：非常感谢刘教授接受肿瘤资讯的采访。本次SABCS大会内容丰富精彩纷呈，众多研究结果给我们临床带来了更多的选择和变化，那么在这里想请教一下刘教授，您怎样看待新型的CDK4/6抑制剂对晚期HR阳性、Her2阴性的转移性乳腺癌治疗的影响。

刘强：CDK4/6抑制剂是近一年多上市的药物，可以说是乳腺癌治疗领域的重磅药物。这个药的使用在不断的扩大，疗效惊人，副作用也在可控范围之内，而且它的适应症目前还在不断扩宽，所以各大公司都围绕着CDK4/6抑制剂展开了密切的研究，也给我们带来很多新的研究数据。在既往的研究里，CDK4/6抑制剂的研究主要集中在激素受体阳性、Her2阴性乳腺癌中，而本次SABCS大会的演讲也是把它推荐为晚期激素受体阳性、Her2阴性一线的内分泌治疗的联合用药的主要选择。在既往的研究里面，我们知道有PALOMA-1、PALOMA-2、PALOMA-3这几个研究，POLAMA-1和POLAMA-2主要是一线，PALOMA-3是更后一些。在此系列研究中，不管病人年龄大小、对既往的内分泌治疗是敏感、原发耐药或是继发耐药、有无内脏转移，都对CDK4/6抑制剂有非常理想的反应， PFS得到显著延长，所以这是大家高度重视CDK4/6抑制剂的原因。在欧美，CDK4/6抑制剂也被推荐作为一线用药的主要选择之一。

肿瘤资讯：我们知道刘教授您目前专注在乳腺癌靶向治疗和耐药机制上面，那么从转化研究的角度，对于ER阳性的转移性乳腺癌，是否有与内分泌治疗以及CDK4/6抑制剂的敏感性和耐药性相关的标志物？

刘强：内分泌治疗耐药的机制相当复杂，因为60%到70%的乳腺癌病人都会用到内分泌治疗，而每个病人的耐药机制可能都不一样。就像我们昨天讨论的，内分泌耐药会不断地被细化，因为每个ER阳性的病人都可能会有不同的耐药机制，从而需要采用不同的治疗措施。总体上来说，原发性耐药是指对内分泌治疗不敏感，一般是短期内复发，一般指辅助治疗两年之内复发。而随后进展出现的耐药被认为是选择出来的耐药，称为继发耐药。

CDK4/6抑制剂针对原发耐药和继发耐药都有很好的作用。目前虽然说CDK4/6抑制剂的靶点是CDK4/6，但事实上在临床研究中看到的Cyclin D1 或CDK4过表达，都不是预测CDK4/6抑制剂疗效的主要生物标志物。那么原因是什么呢？原因就在于肿瘤细胞的主要特征之一就是过度的不受控制的细胞增殖。很多信号通路包括Her2、EGFR、PI3K等等，最后都集中作用于细胞周期，使肿瘤细胞从1变2、2变4、4变8的过程变得更快。只要Cyclin D1-CDK4/6这个通路是完整的，Cyclin D1或CDK4/6不需要扩增，肿瘤细胞就会对这个抑制剂有响应，因此目前的临床研究中，一直是没有找到CDK4/6这个靶点明确的标志物。换句话来说，目前CDK4/6抑制剂对激素受体阳性、Her2阴性的乳腺癌几乎都是有效的。也就是说不管是什么突变，只要Rb通路完整，CDK4/6抑制剂的治疗效果都是相当好的。值得注意的是，目前CDK4/6抑制剂主要用于ER阳性的患者，因为ER阳性中Rb突变比较少，而在三阴乳腺癌里面Rb突变有明显的增多的情况。Cyclin D1和CDK4/6是Rb的上游，如果Rb突变的话，即下游已经产生突变了，我们只是把上游抑制，它的作用也不会好。所以目前临床上认为CDK4/6抑制剂对于Rb突变的乳腺癌效果不好，只要Rb是野生型的,CDK4/6抑制剂就有疗效。因此，除了Rb突变， CDK抑制剂几乎对其他情况的患者都可能有效。

CDK4/6抑制剂在PALOMA-1的研究里面已经证实了是一个非常有效的药物，亚组分析的话不论病人的年龄、月经状态，有没有内脏转移等等都是非常有效的一个药物。例如，在只有骨转移的患者中，来曲唑单药治疗，PFS是13.3个月，但是加上CDK4/6抑制剂的话 PFS远远超过13.3个月。对于内脏转移的患者来曲唑单药治疗的话，PFS是7.7个月，而联合应用CDK4/6抑制剂则达到了12.8个月。另外，对年龄来说，不管年龄小于65岁还是大于65岁，患者的PFS都得到了显著的延长，所以综合分析，CDK4/6抑制剂是一个非常安全而高效的药物，即使在年龄大于65岁的患者中，加上CDK4/6抑制剂的治疗后PFS可以达到26个月之多。

肿瘤资讯：CDK4/6抑制剂现在针对ER阳性、Her2阴性的晚期的乳腺癌疗效已经经过三期临床研究证实了，但是对于Her2阳性的亚型是否存在拓展的可能性呢？

刘强：这个问题问得很好。我们都知道，Her2阳性乳腺癌是一个恶性程度非常高的肿瘤，而Her2信号通路大多也是通过促进CDK4/6这个细胞周期因子来产生快速增殖作用的，所以目前针对Her2阳性乳腺癌也有不少研究在做，尽管我们还没有看到结果的报道。例如，PATINA研究就是化疗诱导缓解之后运用内分泌治疗加靶向治疗，对比再加上CDK4/6靶向治疗的方案，还有超豪华的新辅助方案（Michelangelo），就是氟维司群加CDK4/6抑制剂联合双抗Her2（曲妥珠加帕妥珠），这些都是正在进行的研究，只是我们还在等待Her2阳性乳腺癌的临床研究相关的数据报道。我个人认为，只要Rb没有突变，her2阳性乳腺癌的患者应用这个药物应该也是有效的。但是要注意的一点， CDK4/6抑制剂毕竟不像化疗，它对于肿瘤细胞的直接杀伤不是那么快，所以我们知道在今年的SABCS会议上也报道了一个新辅助治疗的研究（neoMONARCH），为期16周的新辅助治疗的研究，CDK4/6抑制剂的pCR率不高，只有3.2%，但是对于细胞周期的阻滞和Ki67的降低是非常的彻底的。

在副作用上，CDK4/6抑制剂和化疗虽然说都是引起中性粒细胞减少，但是引起中性粒细胞减少的程度和带来的发热性粒缺的差别非常大的。因为CDK4/6抑制剂引起发热性粒缺相当的少，出现粒细胞缺少往往停药后很快就可以得到恢复，这一点和化疗是不一样的。所以对PALOMA-1、2、3进行的集合分析显示，即使对于65岁以上老年人，其安全性都是非常的好，在304例患者中，没有病人出现需要药物减量的情况，只出现推迟用药的情况。所以这个药物相对来说是一个非常安全而高效的药物。

肿瘤资讯：非常感谢刘教授接受采访。