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【WCLC2016】BRAIN（CTONG 1201）研究是否可改变肺癌脑转移传统治疗模式？

2016年12月08日

来源：肺癌前沿

编译：广东省肺癌研究所黎扬斯

BRAIN（CTONG 1201）研究是全球首项、随机、开放、平行对照、多中心评价埃克替尼与全脑放疗+标准化疗在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌脑转移患者中的疗效和安全性III期临床试验，由吴一龙教授等牵头启动，研究结果在维也纳时间2016年12月6日世界肺癌大会(WCLC)上公布。该项研究结果表明，对比全脑放疗+化疗组，埃克替尼可提高无疾病进展期（iPFS及PFS），获得更优的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。居于该项结果，吴一龙教授提出，对于EGFR突变的NSCLC多发脑转移患者，一线应用埃克替尼是推荐的首选治疗方案。

研究背景

脑转移在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中较常见，约10%的初诊晚期肺癌患者会发生脑转移。近30%-50%的晚期肺癌最终会发生脑转移，预后较差。NCCN指南推荐的治疗方案中，全脑放疗（WBI）是脑转移治疗的重要手段，PFS约4-6月，DCR约52%。而在EGFR突变的患者中，EGFR-TKI一线治疗已得到广泛应用与认可，疗效确切，对脑转移灶同样有重要的作用，如吉非替尼对颅内病灶总的控制率约33%；由吴一龙教授牵头的CTONG 0803中，厄洛替尼颅内病灶ORR为58.3%, DCR为75%，中位PFS为15.2月。然而，在EGFR突变脑转移人群中，WBI联合吉非替尼或厄洛替尼的疗效存在较大争议。故吴一龙教授启动了该项前瞻性临床研究来比较EGFR-TKI与化疗+WBI在EGFR突变的脑转移患者中的作用。

研究设计

入组标准：EGFR突变的晚期NSCLC患者存在大于3个脑转移病灶，年龄18-75岁，预期寿命大于12周，PS评分为0-1分。

患者随机1:1分到埃克替尼组和WBI+化疗组，主要终点是颅内无疾病进展期（iPFS），进展后患者相应的交叉到另一治疗组，或是颅外疾病进展后接受埃克替尼+化疗，直至进展，次要终点是PFS，iORR,OS.

最终入组176例患者，随机分配到两组，其中85例患者纳入埃克替尼组，91例患者WBI+化疗组。

研究结果：

1、主要终点iPFS

中位iPFS（WBI vs 埃克替尼）分别是4.8月（95%CI：2.4-7.2）vs 10.0月（95%CI： 5.6-14.4），差异有统计学意义，HR为0.56（95%CI：0.36-0.90）；而6月无颅内疾病进展率分别为48% vs72%，12月无颅内疾病进展率是43% vs 47%。

2、次要终点

2.1次要终点PFS的比较，在WBI vs 埃克替尼两组中，中位PFS分别为3.4月（95%CI：2.1-4.8），6.8月（95%CI：5.7-7.9），差异有统计学差异，HR为0.44（95%CI：0.31-0.63）；而6月无疾病进展期分别为22% vs 55%，12月无疾病进展期是9.0% vs 19%。

2.2次要终点 OS的比较

在WBI vs 埃克替尼两组中，中位OS分别为20.5月（95%CI：17.0-24.1），18.0月（95%CI：15.1-20.9），差异无统计学差异，HR为0.93（95%CI：0.6-1.44）。

3 颅内缓解率与总缓解率的比较

颅内ORR的比较,WBI vs 埃克替尼为40.9%vs 67.1%（p<0.001）,而总的ORR的比较,WBI vs 埃克替尼为11.1% vs 55.0%（p<0.001）；

颅内DCR的比较，WBI vs 埃克替尼为67.1% vs 84.7%（p=0.014）,而总的DCR的比较,WBI vs 埃克替尼为54.8% vs 78.8%（p=0.001）。

4.治疗相关不良反应

埃克替尼组III级不良反应的发生为8.2%，分别为转氨酶的升高，胆红素增高，白细胞或是中性粒细胞下降等，无IV级不良反应报道；而在WBI+化疗组，III级不良反应有16例患者（21.9%），而IV级不良反应有10例（13.7%）。

结论：

BRAIN (CTONG1201)研究为全球首项比较TKI与WBI+化疗在EGFR突变患者中的作用。对比全脑放疗+化疗组，埃克替尼提高可无疾病进展期（iPFS及PFS），获得更优的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。居于该项结果，吴一龙教授提出，对于EGFR突变的NSCLC脑转移患者，一线应用埃克替尼是推荐的首选治疗方案。

JACEK JASSEM教授评论到这是非常重要的研究，首次比较了EGFR-TKI埃克替尼与WBI+化疗在EGFR突变脑转移患者的作用，同时他提出了一系列值得深思探讨的问题，包括其他一代EGFR-TKI在脑转移的作用,三代TKI在T790M突变脑转移患者的作用以及ALK-TKI的作用等；但他同时提出BRAIN是否改变脑转移的传统治疗模式，他认为在一线或二线EGFR-TKI耐药后的有症状的脑转移患者，WBI仍发挥着重要作用。

参考文献：

1. Kocher M, et al. J Clin Oncol; 2011.

2. Iuchi T, et al. Lung Cancer; 2013.

3. Zhang QY, et al. Thoracic Cancer; 2016.

4. Hotta K, et al. Lung Cancer; 2004.

5. Wu YL, et al; Ann Oncol; 2013.

6. James W. Welsh, et al. J Clini Oncol, 2016.

7. Jiang T, et al, J Thoraci Oncol; 2016.