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【2016 SABCS】S1-01 对耐药的ER+的转移性乳腺癌全外显子和转录组的测序

2016年12月08日

编译：晨希

来源：肿瘤资讯

Cohen O, Kim D, Oh C, Waks A, Oliver N, Helvie K, Marini L, Rotem A, Lloyd M, Stover D, Adalsteinsson V, Freeman S, Ha G, Cibulskis C, Anderka K, Tamayo P, Johannessen C, Krop I, Garraway L, Winer E, Lin N, Wagle N Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology and Harvard, Cambridge, MA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA

背景:

当治疗雌激素受体（ER+）的转移性乳腺癌（MBC）取得重大进展后，治疗耐药也不可避免地发生了。更好地理解耐药机制对疾病的持续控制至关重要。

方法:

我们对88例已经对一种或多种ER靶向治疗耐药的ER+MBC患者的转移性肿瘤活检标本进行全外显子测序（WES）和转录组测序(RNA-seq)。对其中的27例患者，我们进行治疗前原发肿瘤标本测序，与耐药标本比较。分析肿瘤标本的点突变、插入/缺失、拷贝数的变化、转录和基因表达。对每一个患者整理详细临床病理数据，并与基因信息联系，进行研究。

结果:

对所有转移性标本的WES显示有几个周期性改变的基因，发生频率与TCGA研究中，对原发、未治疗的ER+乳腺癌测序显著不同。这些包括ESR1突变(n=17, 19.3%; 32.86倍增加，q.value<7.5e-12)、CCND1扩增(n=52, 59.1%; 2.3倍增加, q.value<0.0073)和MAP2K4双位点的灭活(n=14, 15.9%; 3.04 倍增加, q.value< 0.054).与同一患者相匹配的原发样本比较，在几个病例中发现有许多获得性突变，包括了ESR1、ERBB2、PIK3CA、 PTEN、 RB1、AKT1及其它。对转移性标本(n=59)的RNA测序数据的初步分析，在观察到的转录状态基础上，可将个体化耐药机制进行更广泛的耐药模式分类。

结论:

我们用WES和RNA测序的方法对耐药ER+ 的MBC进行全基因组学的分析。多种基因在MBC上，比同一ER+患者原发乳腺癌标本有更显著的高频率的周期性改变。与同一患者相匹配的原发肿瘤比较，发现这些基因和其他基因的改变是经治疗后获得性的，提示它们在ER靶向治疗耐药和/或转移中发挥作用。可能的耐药机制可以分为几类，即使在未发现基因改变的情况下，结合RNA测序数据可以提高分类的能力。在转移标本中，发现多个与临床相关的基因组和分子改变，对下一步治疗、设计合适的临床试验、新靶向治疗有提示意义。

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