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【2016 SABCS】S6-04​ taselisib通过何种机制增强PI3KCA突变模型?

2016年12月06日

编译:Dr. Kang

来源:肿瘤资讯  


PI3K抑制剂taselisib能够通过独特的作用机制增强PI3KCA突变模型的潜能

PI3K/Akt信号通路的改变在肿瘤中较为普遍,改变的方式多种多样,包括PI3KCA基因的突变激活。下调该信号通路能够影响肿瘤的生长和生存,因此PI3K是一个很有前途临床试验作用的治疗靶点。Taselisib(GDC-0032)是一个新的口服药,选择性的抑制p110alpha,对p110beta抑制较少,因此对于PI3KCA突变的抑制作用强于PI3KCA野生型。近期的一些临床前研究揭示了引起Taselisib选择性抑制突变型PI3KCA的机制。

与其他PI3K的抑制剂相比,taselisib相比于SW48野生型的亲代细胞有获得PI3KCA突变的SW45等基因细胞的潜能。Taselisib能够诱导培养来源和PDX模型来源的PI3KCA突变肿瘤细胞的消减。与其他进入临床试验阶段的PI3K抑制剂相比,taselisib能够在体内最大耐受剂量下赋予PI3KCA突变型异体移植物的抗肿瘤能力。我们的研究发现taselisib能够提供剂量依赖和时间依赖的方式发挥双重作用机制,既阻断激酶信号,又下调突变蛋白p110alpha的水平。培养的肿瘤细胞给予taselisib治疗能够导致突变的p110alpha蛋白发生特异性降解且不显著改变p110aipha野生型的蛋白。而其他的一些PI3K抑制剂包括选择性的PI3Kalpha和泛PI3Kalpha抑制剂并不能诱导突变型p110alpha蛋白的降解。

Taselisib诱导突变型p110a蛋白的降解受泛素调节且依赖蛋白酶体。对于PI3KCA突变的细胞系给予药物治疗,对比给药后24小时和1小时两者的信号抑制作用时,taselisib的这种独特的作用机制最为显著。这一发现表明,PI3K抑制剂诱导突变型P110alpha蛋白的降解能够更为有效地抑制反馈信号通路,从而可能导致活性的提高和治疗的有效性。

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