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奥希替尼的明星之路—AURA系列研究

2016年12月02日

整理：fliance

来源：肿瘤资讯

背景：

NSCLC已进入分子分型时代，根据不同的分子特征来选择相应的分子靶向药物治疗，患者的中位生存时间有望达到3.5年。基于驱动基因的靶向药物不断涌现， EGFR突变NSCLC患者已有了越来越多的治疗选择，目前TKI是EGFR突变非小细胞肺癌患者一线标准治疗。EGFR-TKI的研发与广泛应用，大大地提高了肺癌EGFR突变患者的总生存期，然而EGFR-TKI在治疗后往往会出现耐药。如何解决耐药，是广大肿瘤医学研究者及患者都非常关心的问题。目前EGFR-TKI耐药有几个主要原因，最主要的原因就是在20号外显子出现T790M点突变，该位点的突变的病人比例超过50%。针对该耐药机制，主要治疗手段就是三代EGFR-TKI，主要包括奥希替尼Osimertinib(AZD9291)、Rociletinib(CO-1686)、 Olmutinib(BI1482694/HM61713)、国产的艾维替尼（AC0010）等，其中最出彩、最有借鉴意义的是AZD9291系列临床研究，到后来的加速批准上市，本文就其明星之路作一简单介绍。

奥希替尼Osimertinib(AZD9291)简介

奥希替尼是新一代不可逆性EGFR-TKI，对EGFR 敏感突变和T790M耐药突变均有更好的作用，旨在克服包括厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、埃克替尼等TKI引起的获得性耐药.由于可通过血脑屏障，对脑转移亦显示一定疗效。2015年11月13日经FDA加速批准上市，是首个获批上市用于经EGFR-TKI治疗失败后病情进展的T790M突变阳性NSCLC的靶向药。

AURA研究：奥希替尼的系列研究

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1.1 AURA 研究

AURA 研究是AZD9291在晚期NSCLC 第一代EGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬坡各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项多中心开放性I/II期研究。这项研究最大特点是将I期以及拓展性研究包含在一起，得出了一些非常重要的结论，如不同剂量的AZD9291对既往TKI治疗失败的患者都有很好的抑制作用和治疗效果。AURA研究I期结果于2015年4月30日在国际顶级杂志《新英格兰医学杂志》发表，共纳入 253 例EGFR-TKI 治疗后影像学证实为疾病进展的晚期肺癌患者。剂量递增组 31 例、5个剂量扩增组 222 例，用药方案是每日一次 20~240mg 的奥希替尼，研究终点为该药的安全性、药代动力学及疗效，采集剂量扩增组患者研究前的组织活检结果用以评估 T790M 突变情况。随着治疗剂量的增加，剂量递增组未发现剂量限制性毒性反应。剂量扩增组常见不良事件为腹泻、皮疹、恶心、食欲减退。整体客观反应率（ORR）为 51%。127 例明确检测到 T790M 突变阳性的 ORR 为 61%，中位无进展生存期（PFS）为 9.6 个月；61 例未检测到突变的 ORR 为 21%，中位 PFS 为 2.8 个月。

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而进一步对T790M阳性患者应用AZD9291 80mg剂量组无进展生存期（PFS）的数据显示，在经过第一代EGFR-TKI治疗进展后，对于T790M阴性患者的所有剂量组中，患者使用第三代EGFR-TKI 药物奥希替尼进行治疗也可有一定疗效，研究者评估患者的ORR可达23%，DCR=64%；T790M阴性所有剂量组中，研究者评估的中位PFS=2.8个月。AZD9291对T790M突变阳性患者有显著治疗优势，但对阴性患者也有一定疗效，研究者认为可能的机制是肿瘤异质性和EGFR TKI的再治疗产生的敏感性再次恢复（在最后一线治疗为TKI的T790M阴性患者中ORR为11%）。最常见的3级以上不良事件包括皮疹（2%），腹泻（3%）以及甲沟炎（3%）。所有3级及以上不良事件均发生在160mg剂量组。

1.2 AURA II 期研究

在AURA I期研究后又继续进行了AURA II期研究，其结果发表于《Lancet Oncology》（2016年10月14日），随访时间中位数为13.0个月（IQR 7.6-14.2）。199例中140例（70％; 95％CI 64-77）进行独立中心评估：6例患者完全缓解（3％），134（67％）例患者部分缓解。最常见的治疗相关不良事件为轻到中度皮疹（40%）、腹泻（33%）、皮肤干燥（30%）、甲沟炎（26%）、瘙痒（13%）和口腔炎（11%）。常见的治疗相关3级和4级不良事件为心电图QT延长（4例，占2％），中性粒细胞计数降低（3例，占1％）和血小板减少（3例，占1％）。报告2例治疗相关性间质性肺炎，1例为1级轻度，另1例为5级死亡。

由于奥希替尼用于T790M阳性的NSCLC治疗的疗效非常确切。这也促成美国FDA快速批准该药物用于T790M阳性患者的治疗。FDA在2015年11月13日以加速批准的方式提前3个月批准了阿斯利康的Tagrisso（奥希替尼），用于二线治疗携带EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者。FDA的批准依据是AURA项目中两项II期研究的结果，奥希替尼对接受EGFR抑制剂治疗后疾病恶化非小细胞肺癌患者的客观缓解率（ORR）分别为57%和61%。所谓加速批准是FDA基于可预测药物临床获益（比如延长总生存期）的替代终点来批准药物上市。在加速批准情况下，制药企业在药品上市后需要继续进行确证性临床研究，进一步评估药品的临床获益情况，可以缩短药品上市时间，让患者更早获得更具希望的治疗药物。目前约30%-40%的亚洲NSCLC患者在确诊时携带EGFR突变，高达60%的患者在接受现有EGFR抑制剂治疗后会发生耐药，后续治疗选择非常有限。T790M突变占EGFR抑制剂耐药的50%~60%，奥希替尼正是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物。

1.3 AURA 3研究

AURA3是一项随机、开放性III期关键性的确证试验研究，在400多名携带EGFR T790M阳性突变的NSCLC患者对比奥希替尼与含铂双重化疗方案，评估二者对经EGFR-TKI治疗后病情进展的二线EGFR T790M阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效及安全性。该临床试验在全球有超过130个中心，包括了美国、加拿大、欧洲、中国、日本、韩国和澳大利亚。与先前的试验保持了一致的安全性，奥希替尼不仅达到了主要终点显示出了卓越的无进展生存期，而且客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和持续时间（DOR）与化疗相比，也取得了临床意义上的显著改善。有关AURA3数据的完整评估正在进行，结果将在12月奥地利维也纳世界肺癌大会（WCLC）公布。阿斯利康的执行副总裁兼全球药品开发首席医疗官Sean Bohen博士说道：“这些临床结果将证实奥希替尼可成为EGFR T790M肺癌患者受益的一个有意义的替代治疗方案。该AURA3结果证明了我们促进奥希替尼快速发展为针对性治疗的初衷是正确的，它能够解决第一代EGFR-TKI在转移性EGFR突变肺癌治疗方案里的耐药性难题。我们将继续致力于探索奥希替尼的治疗潜力，进一步扩大其适应症的覆盖面，满足患者的大量需求。”期待令人振奋的研究结果，让更多肺癌患者获益。

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借鉴意义：

1、找到正确的靶点、正确的患者奥希替尼针对的靶点是EGFR T790M突变。肺癌患者一旦出现这种突变，可采用的治疗手段就极为有限，所以针对这个靶点的药物就符合FDA当时新出的一个政策，即临床上有高度未满足的需求，可以把单臂试验结果作为批准上市的参考。

但是在临床试验中对患者入选标准限制越多，招募患者的难度就越大，就会影响临床试验的进度。“好在第2例患者治疗6个月后就出现肿瘤负荷明显缩小，并且其他患者也出现了相似效果。”阿斯利康研发总监John Freeman博士介绍。这使得医生乐于推荐患者参加这个临床试验，招募患者也就不再困难了。

2、数据的真实性奥希替尼的临床研究只用了33个月即被加速批准上市，创造最快临床开发纪录。但这种高速推进策略允许犯错误的空间也很小，另一个第三代TKI Rociletinib (CO-1686)为了能跟上步伐显然犯了不少错误。其制造商向FDA递交的上市申请中采用的并不是最终的数据，而最终数据出来时，由于未经证实缓解转化为证实缓解的患者数量低于预期，最终的缓解率就变低了。于是FDA要求这家公司提供更多的数据，并延迟了对该药的审批。而FDA 对奥希替尼加速批准上市的依据是AURA项目中两项II期研究的结果，即其在第一代TKI耐药后的NSCLC患者的客观缓解率分别可达到57%和61%。

3、试验方案的精准调整 AURA 2 及AURA 3 在AURA I期研究结果上，预先做了方案准备，使得明确为EGFR T790M突变的患者获得更多生存获益，而AURA 3进一步扩大数据，将提供更多有力的证据。

总结：

奥希替尼是第三代不可逆性EGFR-TKI，AURA系列研究为其在TKI耐药后T790M突变患者疗效提供了确切的证据，经得起考验。奥希替尼在EGFR T790M获得性耐药患者中具有显著疗效，且皮疹等不良反应发生率较低，是这部分患者的最佳治疗选择之一；期待AURA 3研究结果公布，希望能为患者带来更多临床指导价值，能有更大的生存获益。

2016年12月03日

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请问国内上市了吗?

2016年12月03日

柳长风

南阳市第二人民医院 | 肿瘤科

不错。