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【JCO】卡博替尼挑战舒尼替尼一线治疗转移性肾癌地位

2016年11月22日

编译：王鑫

来源：肿瘤资讯

背景

转移性肾透明细胞癌（mRCC）根据国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）分级或MSKCC评分，可分为低危、中危和高危，中高危占mRCC70%~80%。中高危患者对抗血管生长药物反应率低、进展快、无进展生存时间（PFS）和总生存期（OS）均较短。

多项Ⅲ期大型研究确立和验证舒尼替尼在mRCC一线治疗地位。总体人群中舒尼替尼一线治疗PFS8~11个月，而中高危患者PFS缩短至5.6个月。抗VEGF药物不可避免肿瘤进展出现耐药，耐药机制包括MET和AXL上调，卡博替尼为多靶点酪氨酸激酶抑制剂，同时抑制VEGFR、MET和 AXL靶点。

Ⅲ期METEOR研究，卡博替尼与标准二线药物依维莫司比较，在ORR、PFS和OS均具有明显优势。本Ⅱ期、随机、开放A031203研究，卡博替尼与舒尼替尼头对头比较一线治疗中高危mRCC 的疗效和安全性。

方法

未经治疗、IMDC分级中、高危mRCC，PS评分0~2分。1:1随机分入卡博替尼组（60mg，每日一次）和舒尼替尼组（50mg，每日一次，用4周歇2周），6周为一周期。首要研究终点PFS，次要研究终点ORR、OS和安全性。

结果

1.患者特征

自2013年7月9日至2015年8月6日，共纳入患者157例，卡博替尼组79例，舒尼替尼组78例。IMDC评分中危患者占81%，高危占19%，骨转移占36%。

2.有效性

较舒尼替尼组，卡博替尼组将中位PFS由5.2个月提高至8.2个月，疾病进展或死亡风险下降34%（HR0.66，P = .012），见图1。亚组分析，无论IMDC分级和是否存在骨转移均倾向于卡博替尼组。

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图1：卡博替尼与舒尼替尼一线治疗中高危mRCC的PFS曲线

卡博替尼组和舒尼替尼组ORR分别为46%和18%，SD为 33%和36%，而PD为18%和26%。

随访至2016年9月15日，较舒尼替尼组，卡博替尼将中位OS由21.8个月延长至30.3个月，延长8.5个月但无达到统计学差异（HR0.80，95%CI0.50~1.26）。另外，卡博替尼组和舒尼替尼组后续治疗比例分别为52%和58%。

3.安全性

卡博替尼组和舒尼替尼组中位治疗周期数分别为5个和2个，中位治疗时间6.9个月和2.8个月，剂量调整比例58%和49%。任何原因各级别不良事件（AE）两组均为99%，卡博替尼组和舒尼替尼组3~4级AE分别为67%和68%。卡博替尼组3~4期AE为高血压（28%）、腹泻（10%）、手足综合症（8%）、乏力（6%）；舒尼替尼组3~4期AE为高血压（22%）、乏力（15%）、腹泻（11%）、血小板减少（11%）。治疗相关5级AE卡博替尼组3例（肾衰、脓毒血症和空肠穿孔），舒尼替尼组3例（脓毒血症、呼吸衰竭和血管疾病）。

结论

对中高危转移性肾透明细胞癌，卡博替尼较一线舒尼替尼显著延长PFS和提高有效率。

启示

本研究显示，对IMDC分级中、高危mRCC，卡博替尼较舒尼替尼将PFS显著延长2.6个月，有效率提高28%，对OS有延长趋势。安全性数据与既往报道一致，舒尼替尼较卡博替尼的手足综合征、体重下降和厌食反应轻，但血液学毒性重。

COMPARZ研究证明帕唑帕尼非劣效于舒尼替尼，在NCCN指南中两药物均作为ⅠA推荐。COMPARZ研究中舒尼替尼ORR29%，PFS10.2个月，而本研究舒尼替尼组ORR18%，PFS5.6个月。我们研究舒尼替尼有效率低，PFS时间短是因为纳入很多预后差的因素。COMPARZ研究，低危患者占25%，未纳入PS2分者，骨转移占15%，而本研究PS 2分占13%，骨转移占36%。中高危mRCC骨转移比例高，是预后差因素且舒尼替尼获益下降。

舒尼替尼批准用于mRCC有十年时间，还没有被谁超越，这是第一项证明疗效优于舒尼替尼的研究。研究局限性有，第一研究未纳入低危患者，没有临床或基础数据支持在该类人群卡博替尼优于舒尼替尼；第二，缺乏生活质量的数据；第三，在开放研究中，为进行中心影像学的疗效评估。

参考文献

Toni K .et.alCabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. Published online J Clin Oncol. November 14, 2016

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