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酪氨酸激酶抑制剂在慢粒治疗中应用总结

2016年11月11日

编译:Emilyju

来源:肿瘤资讯


酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼是当前治疗慢性粒细胞白血病(CML)的“金标准”。伊马替尼是首个被批准用于CML治疗的TKI药物,显著改善了CML患者的总生存期。然而,大约有30%的患者在伊马替尼标准剂量(每天400mg)治疗后出现耐药。在过去十年间,改善这类患者治疗的策略主要是优化伊马替尼的给药方案(如增加给药剂量)。与此同时,二代和三代TKI的发展和批准,也使得二线和三线治疗有了更广的选择(达沙替尼、尼洛替尼、帕纳替尼和博舒替尼)。目前,伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼在许多国家被批准用于一线治疗,而帕纳替尼和博舒替尼仅被批准用于补救治疗。在接受伊马替尼一线治疗的患者中,大约有30%-50%的患者需要长期进行该药物治疗(≥5年),有50%-70%的患者需要接受二线或三线治疗。因此,获得长生存期(≥5年)不仅取决于一线药物的选择,二线和三线TKI的合理应用也十分重要。

一. 药物介绍

1.     伊马替尼

超过95%的CML患者体内都含有一种特殊的费城染色体,突变基因编码产生BCR-ABL融合蛋白,具有酪氨酸激酶活性,与CML的发病有着密不可分的关系。伊马替尼化学结构中的嘧啶和吡啶环占据BCR-ABL中ATP的结合位点,阻止ATP中的鸟嘌呤与BCR-ABL结合,从而抑制ABL转移ATP上连接的磷酸片段,阻止ABL所引发的细胞增殖信号。

IRIS研究是确立伊马替尼在CML中疗效的首个临床试验。在这项Ⅲ期试验中,标准剂量伊马替尼(每天400mg)相比IFNα联合低剂量阿糖胞苷(当时的标准治疗方案)显著改善了患者的临床结果。该研究6年随访的更新报告显示,伊马替尼有持续疗效,无事件生存率(EFS)和总生存率达到81%和93%。在过去十年间,其它多项伊马替尼研究也报告了治疗后的高生存率(2-6.5年的生存率达到85%-97%)。

然而,伊马替尼一线治疗也存在若干不足之处,一些患者对伊马替尼的治疗应答并不令人满意。相比尼洛替尼和达沙替尼,伊马替尼对BCR-ABL激酶的抑制作用较弱,对激酶的抑制不完全;一些研究还显示,伊马替尼在一些患者体内的血药浓度不够高,导致药效不佳;另外,负责将伊马替尼运输至细胞内的OCT-1转运蛋白的活性较低的患者,或是BCR-ABL1激酶结构域突变的患者均会表现出对伊马替尼的耐药。相比尼洛替尼和达沙替尼,伊马替尼治疗后导致BCR-ABL出现突变的频率更高。

2.     尼洛替尼

尼洛替尼是伊马替尼的结构类似物,在体外实验中显示对BCR-ABL的抑制作用是伊马替尼的50倍。两项Ⅱ期研究显示,相比伊马替尼,一线尼洛替尼(400mg,每天给药两次)治疗起效更快,疗效更好。之后的Ⅲ期ENESTnd试验表明,尼洛替尼(300mg,每天给药两次)治疗的总生存率(98.5%)显著高于伊马替尼(93.8%)。尼洛替尼每天给药两次/每次300mg的给药剂量造成的不良事件和治疗相关的停药明显少于每天给药两次/每次400mg的剂量,因此前者剂量被批准用于一线治疗。

虽然尼洛替尼的总体耐受优于伊马替尼,如液体潴留、肌肉痉挛和胃肠道毒性的报道均少于伊马替尼,但是一些生化指标异常的报道较多,如胆红素增加、肝功能检测异常和脂肪酶水平升高等。需要引起重视的是,尼洛替尼导致心血管事件的增加,如冠状动脉疾病、缺血性脑血管疾病、外周动脉阻塞性疾病、高血糖症、糖尿病和高胆固醇血症等。因此,有糖尿病基线风险因素的患者使用尼洛替尼前,需要对其进行谨慎评价,对这些患者应考虑使用其它的TKI进行治疗。另外,在患者接受尼洛替尼治疗前,必须对患者的心血管风险利益进行评估。

3.     达沙替尼

达沙替尼是一种口服的二代TKI药物,其对BCR-ABL1的抑制作用是伊马替尼的350倍。每天100mg是达沙替尼被批准用于CML早期慢性期治疗的剂量。达沙替尼治疗的疾病进展率低于伊马替尼。

达沙替尼的总体耐受优于伊马替尼。肌肉和关节疼痛、疲劳、皮肤问题、头痛和腹泻是达沙替尼常见的不良反应。胸腔积液常见于20%-50%的患者。但是达沙替尼不会引起明显的心血管事件的增加。

二. 药物选择

1.     慢性期一线治疗

安全性方面的考虑

伊马替尼的临床使用历史最长,安全性报告数据最多,毒性机制最为明确,因此其安全性被认为优于尼洛替尼和达沙替尼。如果需要选择一种二代TKI进行一线治疗,并且患者存在心血管风险因素,则应该选择达沙替尼而非尼洛替尼。

治疗目标方面的考虑

生存期指标是当前最常用的研究终点,如果以延长生存期为治疗目标,伊马替尼一线治疗的疗效并不劣于二代TKI。

无治疗缓解(TFR)是日益受到重视的一个研究终点。如果在停用TKI后缓解能够持续,对患者有很大的益处,可以避免长期毒性,并减少长期TKI治疗的成本。一些临床试验表明,大约40%的患者在伊马替尼治疗终止后能在数月或数年维持疾病的稳定状态,或是有持续的分子应答。对停药后一段时间复发的患者再次给予TKI治疗,96%的患者又能重新恢复MR4.5。如果以TFR作为治疗目标,那么二代TKI明显优于伊马替尼。

患者基线风险方面的考虑

对于预后评分显示高风险(Sokal风险评分中或高)的患者,应该直接考虑应用二代TKI进行一线治疗。

2.     慢性期二线治疗

如果患者出现对一线药物无法耐受、一线治疗疗效较差或是想要达到更高的分子应答可以参与TFR试验,则要考虑开始二线治疗。

一种情况是患者首先经过IFNα联合低剂量阿糖胞苷治疗(这种治疗的应用越来越少),那么伊马替尼作为二线治疗能够十分有效,对生存期的作用十分显著。另一种情况是在伊马替尼一线治疗之后,还可以通过增加伊马替尼剂量、选择二代TKI等方式继续进行治疗。

3.     慢性期三线治疗

如果患者经过两种TKI治疗后疗效欠佳,建议改用第三种TKI进行治疗,例如帕纳替尼或博舒替尼等。

4.     加速期和急变期治疗

诊断时已是加速期或急变期的患者应被视为是高风险患者;当慢性期患者进入加速期,则必须更换一种TKI进行治疗。经TKI治疗后疗效佳的患者应持续TKI治疗,其余患者应该考虑进行干细胞移植。

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参考文献

Tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukaemia: which, when, for whom? NATURE REVIEWS CLINICAL ONCOLOGY. doi:10.1038/nrclinonc.2016.139. Published online 18 Oct 2016.


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