编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
结直肠癌（CRC）是继肺癌和乳腺癌之后第三大常见肿瘤，虽然手术潜在可治愈，但仍有超过40%的CRC患者出现远处转移（mCRC），需要全身治疗。过去20年里，随着化疗和单克隆抗体贝伐单抗和西妥昔单抗的应用，mCRC患者的中位总生存（OS）已增至30个月，近年其它靶向药物的使用也在增加，如阿柏西普和瑞格非尼。
瑞格非尼是口服多激酶抑制剂，阻滞与血管生成有关的多个蛋白激酶[VEGF受体1-3，酪氨酸受体激酶2 (TIE2)，原癌基因KIT、RET、RAF1、BRAF和BRAF V600E，肿瘤微环境相关受体血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和纤维细胞生长因子受体（FGFR）]。III期研究显示接受过多种治疗的mCRC患者，瑞格非尼能改善OS，无进展生存（PFS）和疾病控制率（DCR），安全性较好，不会降低生活质量（QoL）。
不过有研究指出尽管瑞格非尼统计学显示明显获益，但在临床却无明显治疗获益，中位OS和PFS增加不明显，而且可能不是所有亚组患者都获益瑞格非尼治疗。西班牙Garcı´a-Alfonso教授在Clin Transl Oncol杂志上发文对瑞格非尼在不同mCRC亚组的有效性、毒性和QoL进行了全面回顾，尝试明确哪些人群可能获益、哪些人群可能不获益。
瑞格非尼治疗mCRC有效性的数据
二项前瞻性研究（CORRECT和CONCUR）证实瑞格非尼延长mCRC的OS和PFS，REBECCA 和CONSIGN队列研究也证实了这一结果。CORRECT研究随机纳入760例患者，以2：1接受瑞格非尼和安慰剂治疗，按是否接受过VEGF治疗、诊断转移的时间和地域分层。主要研究终点OS，第2次间期分析时瑞格非尼和安慰剂组的OS分别为6.4和5.0个月，转化为死亡风险降低23%；次要终点包括PFS和DCR，分别为1.9和1.7个月、41%和15%，瑞格非尼优于安慰剂。
CONCUR研究纳入204例亚洲患者，以2：1接受瑞格非尼和安慰剂治疗，按照转移部位（单对多器官受累）和转移时间分层。主要研究终点OS，分别为8.8和6.3个月，瑞格非尼优于安慰剂，次要终点PFS和DCR，分别为3.2和1.7个月、51%和7%，同样是瑞格非尼优于安慰剂。
REBECCA和CONSIGN二项开放式单臂研究也获得了类似结果。REBECCA是最大的瑞格非尼治疗mCRC的队列研究，纳入654例患者，特征与CORRECT研究相似，PFS 2.7个月和OS 5.5个月的结果与CORRECT研究相似。
CONSIGN是瑞格非尼上市前的临床研究，主要研究终点是明确药物安全性，纳入2872例患者，中位PFS 2.7个月，野生KRAS和突变KRAS分别为2.8和2.5个月。
瑞格非尼对OS的作用
CORRECT和CONCUR研究统计学上均显示瑞格非尼的OS更长，将与OS相关的其它因素进一步分析。CORRECT研究的中位OS增加33.3 %时的统计效力90 %，单侧0.025，假定对照组中位OS为4.5个月，最终分析需要582个事件，计划招募690例患者。第二次中期分析时，中位随访4.9个月，432例死亡，瑞格非尼较安慰剂增加生存1.4个月，OS有效性超过设定标准。
CONCUR研究的统计学设定与CORRECT相似，但因入组例数少导致显著性水平和检测效力略低，单侧0.2，检验效力80%，假定中位OS改善33.3 %，最终分析需154个事件，纳入200例患者。最终分析时中位随防7.4个月，155例死亡，中位OS瑞格非尼较安慰剂延长2.5个月。
采用Kaplan–Meier评估CORRECT和CONCUR研究中的OS和PFS，在最初2个月，曲线几乎重叠，这可能意味着部分患者对瑞格非尼耐药，不能获益，不过2个月后曲线分离，说明一部分患者对瑞格非尼敏感，OS和PFS可获益。
最近ESMO开发的临床获益评分量表（MCBS）用于对临床有意义的治疗获益分级。ESMO-MCBS对III期研究中的无偏倚数据进行评分，治愈性治疗指辅助和新辅助治疗，最高级别获益A级，然后B级，最差C级；姑息性治疗评分5-1级，5和4为最高水平临床获益。CONCUR的ESMO-MCBS获益评分3，CORRECT评分1，而事实是CORRECT研究设计更具科学性，说明ESMO-MCBS工具有其局限性。
瑞格非尼对PFS和DCR的作用
CORRECT和CONCUR研究统计学上证实瑞格非尼在PFS和DC上获益，那么怎样解读这些结果呢？CORRECT研究中瑞格非尼和安慰剂的HR为0.49，二组中位PFS分别为1.9和1.7个月，中位值差别很小，但统计学差异显著；CONCUR研究中瑞格非尼和安慰剂的PFS的HR为0.31，统计学差异显著，分别为3.2 和1.7个月，差别也较小。
这些数据说明Kaplan–Meier曲线对结果的比较优于特异性时间点比较，HR是所有人群治疗获益的良好预测因子，代表整个研究时间段内组间事件的相对风险，而中位值只代表某个时间点事件的发生风险。
治疗缓解率和DCR结果存在矛盾，CORRECT研究中，无患者获完全缓解，瑞格非尼和安慰剂组分别有5个和1个患者获部分缓解，无统计学差异，但瑞格非尼组DCR明显改善，CONCUR研究的治疗缓解率和DCR与之相似。
上述结果与贝伐单抗的研究数据相似，说明传统影像学标准，如RECIST标准可能不是评估生物制剂的最佳工具，瑞格非尼的主要作用是稳定疾病而非肿瘤缩小，形态学标准可能更好反应其治疗作用。CORRECT 和CONCUR研究中使用的是RECIST标准，这可能解释了为什么缺少肿瘤治疗反应。
耐受性方面
几项研究已经鉴定了瑞格非尼的安全性。 CORRECT研究中瑞格非尼组270例、安慰剂组35例出现3-4级治疗相关副反应，瑞格非尼最常见副反应包括手足皮肤反应、疲劳、腹泻、高血压和皮疹或皮肤剥脱。11例死亡与副反应有关，瑞格非尼组8例，安慰剂组3例。多数不良事件发生在治疗前2个周期，瑞格非尼组和安慰剂组分别有333和57例因副反应而调整药量。
CONCUR研究中，瑞格非尼和安慰剂组分别有74例和10例患者发生3-4级治疗相关副反应，瑞格非尼常见严重副反应包括手足皮肤反应、高血压和代谢异常。19例因药物导致死亡，瑞格非尼组和安慰剂组分别为12例和7例，二组分别有97例和11例因副反应而调整药量。
比较瑞格非尼在CORRECT和CONCUR研究中的安全性，二项研究中亚洲患者的事件发生率相似，纳入更多亚洲患者的CONCUR研究中手足皮肤反应和肝毒性更常见，疲劳和腹泻较少发生。REBECCA和CONSIGN的研究结果与之相似，分别有32%和57 %的患者发生3-4级副反应，最常见的是疲劳、手足皮肤反应、高血压和腹泻。REBECCA研究中副反应相对较低可能与回顾性研究有关。总之瑞格非尼的安全性可预测、也为大家熟知。
尽管接受瑞格非尼治疗的患者有一半发生≥3级副反应，但因为毒性而停用治疗者极少，密切监控、早期预防和治疗手足皮肤反应、肝功能异常、高血压和皮疹是前2个治疗周期中最重要的内容。
生活质量方面
CORRECT和CONCUR研究中采用EORTCQLQ-C3、EQ-5D和VAS检验患者报告的生活质量，高EORTC QLQ-C30功能区域评分代表高水平的功能和健康的生活质量（HRQoL），而高水平症状区域评分代表症状严重，HRQoL采用曲线下面积（AUC）比较整个治疗期间的QoL，描述性方法比较个体的区域纵向变化。较高的EQ-5D评分代表更好的健康状态。
CORRECT研究中第1-3周期的第1天评估QoL，以后每隔一个周期评估一次，瑞格非尼组和安慰剂组的EORTC QLQ-C30评分在基线和治疗结束时无差别，多数评分区域也没有差别，只有几个区域在1-2个周期时有差别。EQ-5D和VAS评分无差别。
进一步分析整体健康状态和体力功能二个区域的HRQoL恶化时间，如果只是依据HRQoL数据，二组的恶化时间无差别，但如果将恶化重新定义为最早出现的有临床意义的HRQoL恶化、疾病进展或死亡，那么恶化时间分析则具有显著意义，表明瑞格非尼组患者恶化风险较安慰剂组降低。
CONCUR研究结果与之相似，该研究中HRQoL问卷完成率很高，结果显示尽管瑞格非尼组的副反应事件发生率更高，但对HRQoL没有不良影响。
瑞格非尼对不同临床特征患者的有效性
为了筛选适合瑞格非尼治疗的患者，对CORRECT、CONCUR和REBECCA研究进行亚组分析。CORRECT研究分成25个亚组，包括种族、性别、年龄、地区、第一次诊断转移时间、既往抗癌药物治疗史、既往进行过几线治疗、转移后经过几线治疗、KRAS突变、基线ECOG评分和疾病原发位置。
除了结直肠同时发病亚组，其余24个亚组瑞格非尼OS获益，结肠癌OS似乎优于直肠癌，不过结肠癌、直肠癌和结直肠同时组的PFS获益相似。
进一步post hoc分析评估CORRECT研究中其它亚组中瑞格非尼的有效性。Yoshino研究显示瑞格非尼对日藉和非日藉患者作用相似，OS和PFS均有获益；Van Cutsem探讨了年龄是否影响瑞格非尼的作用，结果≥65岁和＜65岁组患者的有效性和安全性无差别；Grothey探讨了哪些患者能获得较长PFS（＞4个月），CORRECT研究中接受瑞格非尼治疗的505例患者中，98例有长PFS，此组患者的ECOG PS更好，肿瘤部位较少。
CONCUR研究中接受瑞格非尼治疗的几乎所有亚组患者的OS和PFS均获益，82例未接受过靶向治疗患者的OS更长，但PFS无明显延长。更让人惊奇的是CONCUR研究中接受过靶向治疗患者的HR与CORRECT研究中的HR几乎一致，而CORRECT研究中所有患者都接受过靶向治疗，这说明如果更早使用瑞格非尼有效性可能更高，但需要进一步证实。
REBECCA研究中的分组模式与CORRECT研究相似，唯一例外是基线≥2接受＜160 mg治疗的患者分别为10%和20%，二项研究中PFS和OS结果相似。瑞格非尼治疗获益最多的患者是ECOG PS 0–1、转移出现晚、肝转移、初始剂量160mg/天的患者，此外转移位置≤2个、初始剂量≥120mg/天的患者OS获益最大。总之所有亚组mCRC患者均获益瑞格非尼治疗。
瑞格非尼有效性的生物学标志
生物学标志在筛查、诊断、预后、分期和治疗反应评估、优化治疗选择、个体化治疗时都有重要作用。最近有研究检测患者肿瘤和血的基因组，瑞格非尼作用靶点之一的PDGFR-β基因存在胚系突变，不过其重要性仍有待证实。另一个临床前研究发现瑞格非尼能增加含SH2区域的SHP-1酶活性，而该酶在CRC中有抑制肿瘤作用。
根据生物学标志对CORRECT研究中的患者分组，评估瑞格非尼作用，遗传学生物标志由BEAMing技术明确，DNA取自肿瘤组织和治疗前血浆，另测定15个蛋白浓度，主要涉及血管生成和CRC发病机理，包括促血管生成素-2、白介素-6、白介素-8、PlGF、游离TIE-1、游离VEGFR-1、VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-A异构体121，BMP-7、巨噬细胞克隆刺激因子、基质细胞衍生因子-1、金属蛋白酶2组织抑制因子和vW因子，根据蛋白浓度高低将患者分为二组。
血浆中鉴别出肿瘤相关突变KRAS 349例，PIK3CA 84例，BRAF 17例，因BRAF突变例数较少，未进一步分析。86例患者的肿瘤组织DNA检测为KRAS野生型，而BEAMing技术检测为KRAS突变；不论KRAS和PIK3CA突变状态及循环中DNA浓度，所有亚组患者瑞格非尼治疗均有OS和PFS获益；基线DNA浓度高与较短中位OS相关，说明DNA浓度可用作预后因子。
游离TIE-1浓度虽然在单变量分析中显示HR有差别，不过多因素分析差别消失。白介素-8和PlGF可能成为预后标志，多因素分析差别仍存在。总之根据突变状态和蛋白浓度定义的各个亚组，瑞格非尼治疗均有临床获益。
结论
瑞格非尼是一种新型口服多激酶抑制剂，抑制VEGFR-1，-2 和 -3、c-Kit、TIE-2、 PDGFR-β、FGFR-1、Ret、RAF-1、BRAF和p38 MAP。临床前研究显示广谱抗肿瘤活性。
CORRECT和CONCUR二项研究显示了瑞格非尼统计学的有效性，提高OS、PFS和DCR；统计学证实瑞格非尼能减少死亡风险和进展风险；瑞格非尼的DCR更高。此外REBECCA和CONSIGN研究是基于真实世界的数据，同样显示了相似的有效性。瑞格非尼在所有亚组、突变状态下均有临床获益。根据上述结果推测瑞格非尼对既往接受过治疗的mCRC具有临床获益。
瑞格非尼的安全性可预测且为大家熟知，最常见副作用包括皮肤毒性、疲劳、高血压、粘膜炎、腹泻和甲状腺功能异常，紧密监控、早期预防和治疗副反应在前2个治疗周期中特别重要。虽然瑞格非尼组的副作用更多，但因为毒性而停止治疗的患者并不多，HRQoL也不受影响。
瑞格非尼是mCRC治疗的一种选择，在NCCN、ESMO和SEOM中都有推荐，不过仍有必要进一步鉴别哪些患者更获益于该药治疗。
链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27037815
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