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石远凯教授：中国原创新药走向世界——从临床研究看发展机遇

2016年11月02日

整理：Janet

来源：肿瘤资讯

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肿瘤资讯：今年初，埃克替尼喜获“2015年国家科学技术进步一等奖”，作为“小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究、产业化和推广应用”项目的获奖科学家代表，请问您如何看待分子靶向药物的研究现状？

石远凯教授：随着过去几十年对肿瘤基础研究的不断深入，肿瘤发病机制和影响肿瘤预后的一些分子和遗传背景的研究不断获得新成果。最近十几年来，基于分子靶点的抗肿瘤药物的研发成为分子靶向药物治疗的重要研究领域。与传统的化学药物治疗不同，细胞毒类药物主要作用在细胞水平上杀死肿瘤细胞，而靶向药物主要是针对一些特殊的靶点，有针对性的控制那些有特殊的具有相应靶点的肿瘤细胞，治疗的目的性更明确，且治疗效果与传统化学药物相比有显著提高，同时毒副反应也显著降低。病人治疗的依从性和治疗效果跟传统的化学药物相比，有很大的改观，成为抗肿瘤药物研发的新趋势。

埃克替尼是肺癌领域针对表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂，未来这个领域的研究还会不断深入，不断获得新的研究结果，对临床的意义也越来越大，病人的选择也会令获益的人群越来越多。除了EGFR靶点之外，最近几年一些新的靶点，如ALK、c-MET、ROS1等的研究也开展的如火如荼。有一些药物在临床上和临床试验中也看到了非常好的疗效和安全性，所以未来分子靶向药物会成为肿瘤治疗的一类非常重要的药物。分子靶向药物包括小分子的激酶抑制剂、单克隆抗体以及免疫制剂等，这些药物会让肿瘤病人的选择越来越多，整个的治疗方式的选择也会越来越细，让病人最大程度的获益，减少盲目的治疗，同时也让病人的毒副反应得到更多有效的控制，让病人通过治疗带来的生活质量的改善也会越来越明显。

肿瘤资讯：今年6月，您作为PI的CONVINCE研究结果在第52届美国临床肿瘤学年会（ASCO）上正式发布，这是目前唯一一个EGFR-TKI与化疗+维持对照的随机研究，请您为我们介绍一下此试验的特点？此研究结果的发布对目前的临床实践有何指导意义？

石远凯教授：CONVINCE研究实际上是埃克替尼在完成了二、三线病人的注册临床研究之后，再向一线治疗这个新的适应证探索的一个具有里程碑意义的临床试验。之前二、三线治疗中和吉非替尼头对头比较的结果已经显示埃克替尼跟吉非替尼的非劣效，PFS的绝对数值甚至比吉非替尼更长，同时毒副反应更轻。特别是跟药物相关的如腹泻、肝功能损害等的毒副反应要明显低于对照药物吉非替尼。所以我们在一线治疗时，如果继续跟吉非替尼做头对头的研究似乎意义不是太大，因为已经有研究证明埃克替尼与吉非替尼对比非劣效，甚至安全性更好。于是我们就想开展一个有创意的新的临床研究来探索埃克替尼在一线治疗上的疗效和安全性。既有临床研究中选择的对照药物都是传统的化疗方案，如紫杉醇、卡铂等，同时也只做4~6周期的诱导化疗。实际上此类病人在对照组的疗效和安全性，不管是在既往单独药物的一线治疗还是跟其他的一代EGFR-TKI做对照研究的临床试验中，其疗效和安全性都已经非常明确了。同时，在既往的和厄洛替尼、吉非替尼一线治疗的研究中，也知道吉非替尼和厄洛替尼在疾病的客观缓解率和无进展生存时间上差很多，有非常明确的差异。这时如果再做此类研究，就没有什么新意。因为埃克替尼和吉非替尼在二线治疗时的结果是等效，即非劣效的，理论上推测在一线治疗中埃克替尼与吉非替尼也应该是等效或非劣效的，和传统化学药物相比有优势也是毋庸置疑的。在这样的背景下，培美曲塞一线治疗和维持治疗的研究结果发布，显示培美曲塞在一线治疗比既往含铂化疗方案在疾病客观缓解率、无进展生存时间和总生存时间上都有优势。此后的研究也显示，如果在这些研究的基础上对已有获益的病人加上维持治疗，病人可以从培美曲塞的治疗中获得更多临床获益。PARAMOUT研究显示了其疾病客观控制率，也就是疾病的无进展生存时间达到6.9个月，显著高于既往含铂两药化疗方案，所以我们就想用这个最好的化疗方案做对照。因为培美曲塞联合顺铂治疗再用培美曲塞维持治疗的研究结果都是基于EGFR突变状态不明的西方人的研究结果，没有做EGFR基因检测，于是我们就想对于中国EGFR基因敏感突变的病人如果采用培美曲塞联合顺铂治疗加上培美曲塞维持治疗的结果如何，想进行一些探索，在此基础上做了一个优效的设计。

CONVINCE研究结果显示，对于EGFR基因敏感突变的中国病人，用培美曲塞联合顺铂治疗再用培美曲塞维持治疗的方案的PFS要比PARAMOUT研究中西方人的研究结果更长一点，达到了7.3个月，同时埃克替尼的PFS是9.9个月，明显长于对照组。所以CONVINCE研究在EGFR-TKI一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期肺腺癌病人的整个的大的临床研究当中，有一个画龙点睛的里程碑的作用，通过这个研究回答了以前做的EGFR-TKI和化疗头对头对照研究中很多我们想知道而没有得到回答的问题，它应该成为一个新的里程碑。

经过CONVINCE研究，我想EGFR-TKI与化疗头对头比较的一线治疗的临床研究就基本结束了，也不会有人再做这方面的研究了，因为这已经是盖棺论定的一件事情。我想CONVINCE研究无论是对中国患者还是整个世界的研究都是非常有指导意义的，会改变肺癌病人一线治疗的既往的一些传统观念，也会改变临床上病人的重要治疗指导。

肿瘤资讯：据悉，研发埃克替尼的浙江贝达药业股份有限公司的针对T790M靶点的BPI-15086片的I期临床试验方案已在今年8月获得中国医学科学院伦理委员会审查通过，同时也是是第4家在T790M靶点获得临床批件的公司，请问您如何看待此靶点药物的研发前景？

石远凯教授：一代EGFR-TKI治疗耐药后，客观疾病控制时间在10个月左右，不管是吉非替尼、厄洛替尼还是埃克替尼都是这样的状态。产生耐药的机制非常复杂，其中有一个耐药机制就是T790M的突变，能占到一代EGFR-TKI耐药病人的60%左右，如何克服病人的耐药就成为一代EGFR-TKI耐药后的重要课题。最近几年，三代EGFR-TKI就是针对EGFR T790M突变的新的抑制剂的研究成为新的研究热点。当然其中首先要提到的就是AZD9291，这个药物被美国FDA批准上市治疗EGFR T790M突变的一线用过一代EGFR-TKI治疗的人群。之后在中国第二个被批准进入临床研究的实际上是在中国本土研究的第一个EGFR T790M突变的抑制剂，就是贝达药业的BPI-15086，BPI-15086已经在我们医院通过了伦理委员会的审查，所有前期的准备工作已经做的差不多了，我估计应该在很短的时间内就开始入组病人进行下一步的临床研究。我们期待国产的第三代EGFR-TKI，BPI-15086能顺利地进行临床研究，为我们中国的病人提供更多的治疗的选择和机会。