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【Nature】测序研究挑战我们对胰腺癌的认识

2016年10月17日

编译：Ryy

来源：肿瘤资讯

胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，早期很难被发现，因为其早期症状不明显而且经常被忽视。这就导致当胰腺癌被诊断是，往往已经是疾病晚期，患者失去手术机会、预后很差。这一流行病学特点令临床医生非常困惑。最近，一项新的测序研究提出，胰腺癌更像一颗“定时炸弹”，而不是像经典肿瘤发展模型那样逐步序贯的缓慢发生发展。这一发现开辟了疾病诊断和预防的新途径。

公认的经典的胰腺癌模型认为，胰腺癌的发生发展是逐步序贯进行的。这种基于对胰腺上皮内瘤变—－胰腺癌前病变的研究，形成了两点假说：第一胰腺癌是通过特定的基因变异序列发生的--首先是KRAS，然后是 CDKN2A, 而后是 TP53 和 SMAD4；第二胰腺癌发展的轨迹是多步骤序贯发生的结果，因为每个基因的改变都是不相关连的。这一模型的缺点在于克隆扩增所导致的癌前病变并不等同于肿瘤，这意味着，肿瘤的进化轨迹同癌前病变的进化轨迹很可能是不同的。这种普遍的认知可以解释为什么胰腺癌到晚期时才能被发现，因为它是一种发展缓慢的肿瘤。

现在，加拿大的研究者挑战了这一模型的说法，文章发表在Nature杂志上。

大多数其他肿瘤的进展已经远远超过了胰腺癌的进展。近几十年来许多癌症的存活率已经有了显著改善，但是，大多数胰腺癌患者在诊断后很少能活过5年。

2030年，胰腺癌可能成为第二位癌症导致死亡的肿瘤。我们急需能够改善临床结果的重大科技进展。传统模式与临床实际不符。

安大略癌症研究中心（OICR）研究员、论文的第一作者Faiyaz Notta博士说：“对于胰腺癌，从局部只限于胰腺组织，到全身转移发展速度非常快。”

他解释说，传统的对于胰腺癌发展的观点与你在临床所见明显不同。“如果不能将肿瘤细胞的生物学行为与临床实际相结合，那很难在新的治疗方法中取得中的突破。”他补充道。

作者指出“尽管我们努力的目标是早期发现早期诊断，但是胰腺癌的快速转移及患者预后的难以改善，表明胰腺癌的进展并不是渐进式的。”

胰腺癌的发生更像是“大爆炸”。

Notta博士和他的同事们在研究中应用新开发的信息工具，利用基因组技术，追踪DNA拷贝数的变化及其与富瘤基因中基因重排的相关性。通过对100例胰腺癌患者的全基因组测序，他们绘制了基因图谱并发现，胰腺癌的进展“既不是逐步的也不是按顺序获得突变的。”

在健康和疾病的研究当中，DNA拷贝数的研究还是一个新的领域。最初，当基因出现时，每个细胞只有两个副本，分别来自我们的父体和母体。但是在有丝分裂过程中，基因的复制可能会出现错误，有丝分裂的过程非常复杂，是一个复制数十亿个化学碱基或“DNA编码”的过程。

复制过程中出现的错误可能引起DNA的缺失或拷贝数增多，而这些错误会影响细胞的功能，其中一些可能导致癌症。

Notta博士和他的同事们发现，在他们所检测的肿瘤中有2/3“在有丝分裂过程中出现错误并导致复杂的重排，这与间断平衡学说相一致。”

他们继续指出，在一些情况下，这些错误是同时发生的而不是序贯进行的，敲除一些典型的癌前病变的启动子也不能阻止癌细胞的浸润性生长。

换句话说，胰腺癌更像是一颗“定时炸弹”而不是一个逐步发生的过程。

作者希望他们的研究可以引领胰腺癌诊断和预后的新风向，提高疾病的诊断和预后，为其他恶性肿瘤的研究提供新方法。

Notta博士说“我们的研究利用新的方法说明疾病的发展过程，以更好的角度解释了临床的疑问。对于该病为什么恶性度如此之高及进展如此迅速有了更进一步的了解。”

责任编辑：Lilith

文献来源：

A renewed model of pancreatic cancer evolution based on genomic rearrangement patterns. Nature (2016) doi:10.1038/nature19823