首页 > 文章详情

【CSCO 2016】CSCO-USCACA联合专场：免疫检验点之外的新抗肿瘤药物

2016年10月13日

作者：DDL

来源：肿瘤资讯

会议由来自美国NCI的Helen Chen博士以及来自美国的美中抗癌协会（USCACA）理事总监严立博士共同主持。来自国内外八位学术界及工业界研发领域的专家做了精彩的演讲。值得一提的是，CSCO理事长，吴一龙教授莅临会场做了非常精彩的点评。

来自默沙东的讲者Joe Eid博士分享了肿瘤免疫学的两方面内容：（1）新药MK-4166和（2）免疫检验点药物。关于T细胞受体（TCR）的激动剂和抑制剂类药物，他介绍了一个由默沙东研发的药物Anti-GITR激动剂抗体药物 MK-4166。在动物试验中，Anti-GITR受体药物可以通过共刺激途径提高T细胞扩增能力和功能，并且下调Treg细胞的免疫抑制效应。临床前研究表明，靶向GITR的途径能够提高效应T细胞抗肿瘤的能力，通过联合PD-1抗体药物，MK-4166很大程度上能够控制肿瘤生长。目前，该药单药应用已经完成在实体瘤当中的临床I期临床试验。MK-4166药物联合PD-1抗体药物Pembrolizumab的临床II期研究也已经开始，目前看来联合应用的安全性较好。

同时，Joe博士也谈到了大家比较熟悉的PD-1药物Pembrolizumab，它在多种肿瘤中具有安全有效性，已经经过临床试验证实的有：恶性黑色素瘤（KEYNOTE-001研究），非小细胞肺癌（KEYNOTE-001研究），头颈部肿瘤（KEYNOTE-012研究），尿路上皮癌（KEYNOTE-012研究），三阴乳癌（KEYNOTE-012研究），胃癌（KEYNOTE-012研究），霍奇金淋巴瘤（KEYNOTE-013研究）和原发纵膈B细胞肿瘤（KEYNOTE-013）。目前关于Pembrolizumab这个药物的临床研究已经多达330余个，涉及到了30多个瘤种，入组15000余名患者。目前，美国批准的Pembrolizumab的用药指征为：恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌，在PD-L1高表达的肿瘤中应用，正在临床研究中的瘤种包括肾癌，膀胱癌，卵巢癌，胃癌等。除了Pembrolizumab单用，免疫检查点药物联合其他药物，比如化疗、疫苗、TKI药物的研究正在进行。目前Pembrolizumab在国内的临床研究在肺癌和恶性黑色素瘤当中进行。

新靶点一直是大家关心的问题，免疫领域也不例外。来自罗氏制药研发部门的Derek Xu（徐震）博士讲解了免疫治疗的新靶点anti-OX-40药物的临床数据。在肿瘤中，除了我们所熟知的共抑制信号通路的调节，靶向共刺激信号通路的激活也是值得探索的方向。OX-40是TNF超家族的一员，它通过两种途径在抗肿瘤中产生作用：（1）激活后能够促进效应性T细胞的激活和增殖，并且（2）能够抑制Treg细胞的活性。MOXR0916是罗氏公司研发的针对OX-40的激动剂。该药单药I期研究在2014年已经完成，目前推荐的使用剂量为300mg每三周一次，该药安全性好。在研究中，对一部分患者还进行了连续活检及基因检测，以便确定合适的肿瘤指标（如CD8、Treg细胞浸润、PD-L1表达等）。由于OX-40与PD-1通路的互补性，且在临床前研究的阳性结果，提示可以进行OX-40联合治疗的研究，目前正在进行的联合研究包括MOXR0916联合Atezolizumab在实体瘤当中的研究，截至目前该联用方案的安全性较好，大多数副作用为1级，在研究中发现了患者免疫系统的激活；扩展队列研究正在进行当中。

为了进一步提高免疫治疗的效果，联合治疗越来越受到关注。来自于UCLA的Siwen Hu博士，她介绍了免疫治疗的联合应用的经验。虽然有一部分患者对PD-1药物有长期的疗效，但是大部分患者仍然效果不佳，这时联合应用是提高反应率的可选途径。由于激活免疫T细胞的过程中，PD-1是最后的步骤，因此PD-1轴抑制剂药物应该是联合使用的基石。Hu博士介绍了可能与PD-1抗体联用的药物，首先是CTLA-4类药物，比如Checkmate 067比较了联合伊匹单抗和Nivolumab和Nivolumab单用的，双药联用可以提高15%的反应率；另外一个可以联合的药物为T-VEC溶瘤病毒药物，该药为瘤内注射局部应用药物，已经被批准用于单药治疗黑色素瘤；此外，基于T细胞激活的互补作用，41BB/CD137激动剂药物，IDO抑制剂类药物和靶向抗体药物也是有潜力的联用药物。总体来说，我们不仅需要找到PD-1药物的可靠预测因子，还要警惕药物联用是可能出现的毒副作用，因此临床前的动物模型转化研究十分重要。

在分子靶向治疗领域，生物标志物是重要的预测和评估药物治疗效果的手段，而在免疫治疗时代，生物标记物依然非常重要。来自ACT Genimic 的陈淑贞博士分享了基因水平的生物标记物在免疫治疗中的作用。癌症作为一种以突变为主的疾病，免疫治疗恰恰是攻击癌基因突变的核心过程。在部分肿瘤中，治疗前的PDL1的表达与治疗效果相关。肿瘤相关的新抗体可能是一个关键环节。陈博士介绍了ACT Genimic在用于预测作用的肿瘤相关的新抗体的研发进展。

来自GSK的Chris Carpenter博士则另辟蹊径地讲解了肿瘤表观遗传学的调节和治疗。表观遗传学决定了DNA相同的细胞在人体内分化、从而发挥不同的作用。调节工具包括DNA的甲基化、HDAC（组蛋白脱乙酰酶）等。在肿瘤发生过程中，表观遗传学也发挥了重要作用。截止目前，除了少数几种被批准的表观遗传学药物外，大多数表观遗传的药物都在临床前或临床I/II期研究中。Carpenter博士着重介绍了GSK公司的BET抑制剂I-BET762、EZH2抑制剂GSK-126、HDAC类药物LSD-1以及组蛋白甲基转移酶抑制剂PRMT5抑制剂。在临床前研究中，BET抑制剂对多种肿瘤都有效。今年的AACR会议上，报道了I-BET762药物的I期临床研究结果。此外，GSK-126在临床前研究中也显示了能够抑制肿瘤的效果，目前早期临床研究正在进行当中。表观遗传药物的研发是有前景也是很有挑战性的。

这几年，我国药物研发的原创脚步买的越来越大，此次新药专场特别邀请了一批致力于我国原研药物事业科学工作者。首先是来自杭州艾森医药的徐晓博士介绍了国内第一个三代EGFR一类新药艾维替尼的研发过程。从药物独特的分子结构所产生的药代动力学特征，从而在临床疗效及不良反应方面都带来质的期待的结果。艾维替尼在临床研究的设计过程中，体现了国内研发团队的创新思维，在FIH阶段及完成了爬坡实验后，马上扩展成了二期的注册研究AEGIS-1，并紧跟了一个三期的验证性研究AEGIS-2。同时，并不局限于针对一代EGFR药物耐药的二线治疗，一线治疗的研究AEGIS-3也同期开展。这样的研究策略大大缩短了新药的研发时间。而更令人兴奋的是，AEGIS-2、AEGIS-3还是两项全球性的研究。

中国原研药公司百济神州的Jason Yang博士介绍了百济神州公司药物研发的近况，包括4个进入临床研究的药物，包括BTK小分子抑制剂药物BGB-3111、PD-1药物BGB-A317、PARP1/2抑制剂BGB290和RAF抑制剂BGB-283，和10余个在临床前研发阶段的药物。BTK类药物：与已经上市的BTK类药物相比，百济神州的BTK药物的靶点特异性较好，因此生物利用度较好。目前启动了BTK药物联合PD-1单抗以及BTK联合CD20靶向药物等的联合用药研究。目前开展的10个研究中，有8个在澳大利亚开展、2个在国内开展。BTK抑制剂的爬坡试验和拓展试验的结果会在ASH会议报道，截至目前，在所有的剂量都没有见到严重毒副作用。目前国内已经取得该药临床试验的批件。百济神州的PD-1药物在亲和力上有较大的提高，已在澳大利亚开展一项开放性、剂量递增及队列扩展试验。在入组的20多个瘤种中，50%的瘤种都见到肿瘤反应。

来自亚盛制药的Yifan ZHAI博士分享了其原研药物的研发特点，即有自己特别专注的领域，主要包括在细胞凋亡通路的靶点（IAP，凋亡蛋白抑制剂），这些蛋白在很多肿瘤中被证明为过度表达。亚盛制药在药物设计上选择了smad的模仿物，可以提高肿瘤对药物的治疗反应。临床前研究表明，1周给药一次可以引起肿瘤凋亡。该药在临床I期的研究在澳大利亚进行，早期数据表明，AE谱较安全。

最后，来自君实生物医药的Sheng YAO博士分享了anti-PD-1药物的研发历程和经验，着重强调了君实PD-1药物在体外和小鼠体内研究和药物筛选的经验，以及与Nivolumab等上市的PD-1类药物的比较。研究发现，君实的PD-1抗体可以增加效应记忆T细胞和的表达。在临床I期的爬坡研究已经在全国多个医院进行临床研究，目前已经开始扩展试验。此外，讲者也谈到了如何进一步提高免疫治疗反应率，针对效应T细胞的受体Btla的药物可以与PD-1受体产生协同作用。

经过了异常热烈的讨论提问部分，主持人Helen CHEN博士说到，目前免疫治疗已经让很多患者获益，但是仍有不少患者对于免疫治疗无响应，如何给合适的患者选择正确的治疗方案是目前很大的挑战。对于免疫系统进一步的研究能够帮助我们了解药物如何对患者产生影响——直接、甚至是间接的影响，从而决定我们给予患者的治疗方案。以表观遗传学为例，新一代药物能够间接影响患者的免疫系统如PD-L1、Foxp3等分子，这些都给我们带来新的治疗思路：如联合治疗、序贯治疗等。

主持人、CSCO理事长吴一龙院长总结到，研发肿瘤免疫药物、在中国推进免疫治疗最重要的是以下几点：药物机理及靶点明确，选准研究对象；国际免疫研究的激烈竞争告诉我们，创新性临床试验设计合理精准而巧妙，让药物在竞争中有时间优势，并且将生物靶标指导试验设计等因素结合起来，让精准医学真正造福百姓。CSCO理事长吴一龙院长期待明年再聚首，而当看到现场火爆场面，很多听众都席地而坐，他幽默地建议，明年一定要一个更大的会议室，让中国的药物研发跟上世界的潮流。