编译：月下荷花
来源：肿瘤资讯
发达国家结直肠癌（CRC）发病率持续上升，70%发生于＞65岁老人，随着人口老龄化加剧，＞75岁患者会越来越多。老年患者是一个特殊群体，因合并症、器官生理功能变化使其少有机会参加临床研究，现有指南建立于年轻患者之上，并无针对老年CRC的治疗策略。最近国际老年肿瘤协会公布了老年CRC的治疗推荐，不过仍有许多问题亟待解决，法国的Aparicio 教授在Digestive and Liver Disease杂志发文就相关问题进行了详细阐述。
流病学特征
老年CRC诊断时分期多已较晚，常常需要急诊和姑息手术处理，增加了围手术期并发症和死亡率的发生。有综述纳入了34,188例结直肠癌患者，治愈性切除率随着年龄增加下降，急诊手术率随着年龄增加而增加。老年CRC诊断延后的原因如下：症状不典型，向医生咨询不及时，系统诊查通常要到74.2岁。
老年患者的特殊特征？
对医师而言最重要的问题就是确定老年患者治疗的风险获益比。老年患者异质性很大，单纯生理年龄提供的信息有限，虽然年龄相同，有些患者几乎没有慢性疾病，生活完全自理，但很多患者存在诸多问题如合并症、残疾、功能减退、营养不良、认知功能下降等，因合并症服用多种药物也增加药物相互作用和副作用风险。上述因素与社会经济状态相互作用，决定了老年患者的健康状态和自主生活能力的不同。
老年评估（CGA）是评价老年患者的功能状态、活动能力、合并症、药物使用情况、营养状态、认知功能、情绪状态和社会支持情况。CGA不只是评估，还包括相应的干预措施和随访，SIOG推荐癌症患者治疗前都应进行CGA评估。
CGAs使一半以上患者发现了以往未曾注意的健康问题，使20%患者的治疗决定发生变化，不过目前未能证实CGAs对患者生活质量或生存有影响。最近研究证实CGA对接受化疗的老年患者有益，但CGA评估非常耗时，因此可先采用其它工具鉴别可能获益于CGA评估的虚弱老年患者。
总的来说老年患者接受标准治疗的可能性较小，原因如下：（1）老年患者较少转诊至肿瘤医师处，老年患者通常需要住院或居家专职护理才能进行化疗，这些可能限制了最佳治疗选择；（2）因为害怕化疗毒性，医师更愿意采用传统治疗，而事实是＞75岁的患者仍愿意接受治疗，但通常更喜欢保证生活质量的治疗。
预测老年患者化疗毒性是很重要的一个议题，现已有预测评分，评分内容包括年龄、胃肠道或泌尿生殖系统癌症、标准化疗、化疗剂量、药物合用、贫血、肌酐清除率下降、听力下降、自主活动下降、行走障碍、社会活动能力下降等都是预测毒性的因素。
对待老年患者，要特别强调支持治疗，目前有关营养不良的检查和干预并不充分，而营养不良是所有癌症患者，尤其是老年患者最重要的预后因素，一些老年综合征如认知功能下降和抑郁等也会影响消化系统癌症患者的营养状态。贫血也是癌症患者常有的表现，应当予以重组促红素治疗，避免诱发其它合并症。
总之老年评估对临床结果的直接正面影响仍需进一步研究，同时也需要明确决定治疗策略的相关原则。
哪些老年人应进行结直肠癌筛查？
便潜血筛查（FOBT）CRC能减少结直肠癌的死亡率，但研究表明老年人很少参与筛查，在法国所有的筛查项目只限于50–74岁人群，而且FOBT筛查CRC的有效性也未在老年人群进行前瞻性研究。
以往结肠镜检查研究发现有症状和无症状老年患者的腺瘤和CRC发生率一致，结肠镜副作用与年龄明显相关，充分的肠道准备对老年患者来说是很困难的事情，因此选择哪些患者进行结肠镜筛查也是一个挑战。
筛查前需注意筛查的精确性、患者治疗耐受性及预期获益。研究显示老年人群癌症筛查可能并不转化为生存获益，因为老年相关疾病对生存影响巨大，因此应先评估患者生命预期，选择能从CRC筛查获益患者；因为合并症能降低生命预期，筛查时应予以考虑，避免过度或忽视筛查；很多研究发现直肠乙状结肠镜或全结肠镜筛查对未患CRC人群会产生不良影响，宜先采用FOBT筛查可能获益于结肠镜筛查的患者，不过相关数据有限。
总之老年CRC筛查仍是需要进一步探讨的主题，需要前瞻性研究明确。
手术的限制有哪些？
法国注册研究显示＜75岁结肠癌患者手术治愈的机会是＞75岁患者的3.18倍,年龄是结直肠癌围手术期死亡的主要因素。EURO CARE II研究显示＞65岁是治疗失败的主要因素：合并症限制了治疗、诊断以及最优治疗的选择；老年患者术后更易并发感染，特别是胸部并发症，因此应强化老年患者术后的胸部物理治疗。
对未转移的、老年、具有较长生命预期的患者行手术治疗是常识，但对生命预期较短的住院患者，如果可能应行多学科会诊，由老年医学专家明确治疗策略，包括放弃治疗、单纯结肠切除或内镜支架治疗。总之手术切除的决定对较为虚弱的老年患者仍是很关键的议题，需要更多数据明确是否手术对改善患者生活质量有益。
与原发肿瘤手术相比，肝脏手术并非急诊手术，有机会进行精确评估。研究显示选择性的＞70岁患者接受肝转移手术仍有生存获益，但＞80岁患者缺少一致结论。如何选择伴有合并症的老年患者进行肝脏手术仍是挑战，同时需要明确老年患者肝脏手术获益的预测因素。
老年直肠癌适合什么治疗?
老年直肠癌治疗数据相互矛盾，回顾性研究报道＞80岁患者选择性行直肠癌手术，并发症和死亡率结果与年轻患者相似，但注册研究却未显示同样结论，另有meta分析显示老年本身是治愈性直肠手术或其它类型手术的禁忌，还有研究显示虽然老年患者总生存差于年轻患者，但癌症特异性生存并不随着年龄增加而降低，不过证据水平较差。
下位直肠肿瘤术前放化疗、扩约肌间切除等技术都有利于扩约肌保留。选择性老年患者对放化疗的耐受程度、消化功能连续性的恢复与年轻患者相似，但老年患者肛门扩约肌功能减低及扩约肌周围疾病需要重视。首先回肠造口本是用来保护吻合口，但缺乏监控时却可导致脱水、肾功衰竭。其次排便异常使患者丧失活动能力，对体力有限的老年患者影响尤甚。如果技术上扩约肌可保留，腹会阴切除联合结肠造口可能是最佳选择，这是一个重要议题。
老年患者结肠肛吻合后功能性结果的预测因素仍需明确，功能性结果受新辅助治疗影响，学者们已开始关注老年患者新辅助放疗的获益，常用术前放疗计划包括1周5×5Gy短程放疗，5周45–50Gy长程放化疗。短程放疗对老年患者很有吸引力，但手术在放疗结束后一周进行，肿瘤无法达到降期目的。老年患者长程放化疗的耐受性和毒性应予关注。
老年直肠癌的其它治疗策略也应进一步探讨，如调强放疗、高剂量腔内放疗等。另外老年患者新辅助放化疗后获得完全肿瘤反应时采取观察等待策略以避免手术也很有吸引力。
总之老年直肠癌患者的最佳治疗策略仍有待明确，包括评估手术前肿瘤治疗反应、患者对整体治疗的耐受性和可能并发症、直肠功能性结果的预测以及老年评估。
哪些老年患者应接受辅助化疗？应采用什么化疗方案？
法国研究显示＞75岁患者III期结肠癌切除后，行辅助化疗者不足30%，＞80岁者不足15%。7项前瞻性III期研究分析显示，II或III期结肠癌切除后，＞70岁患者接受氟尿嘧啶化疗预后改善，与年轻患者相似，但7项研究中只有15%患者＞70岁，＞80岁者只有0.7%，说明老年患者的治疗具有高度选择性。因此无选择的老年患者行含氟尿嘧啶辅助化疗的获益仍是需要探讨的主题。
III期癌症术后辅助治疗推荐方案是氟尿嘧啶+奥沙利铂，但尚未在老年患者中证实其有效性。有分析比较氟尿嘧啶±奥沙利铂化疗，结果显示＞70岁患者加用奥沙利铂并不改善无病生存和总生存，不过这个结果与MOSAIC研究中的亚组分析结果不一致，奥沙利铂可能对一些选择性的老年患者有益。
因此目前有二个问题需要关注：一个是含氟尿嘧啶的辅助化疗对状态较差的老年患者是否获益？另一个是含奥沙利铂的辅助化疗对适合的老年患者是否有益？目前PRODIGE 34 – ADAGE研究正在评估老年患者辅助化疗的获益。
II期肿瘤的辅助化疗获益仍有争议。QUASAR研究显示II期结肠癌切除后5FU辅助化疗使5年总生存改善2.8%，但年龄＞70岁亚组分析未显示获益，甚至有不利趋势。II期肿瘤术后是否化疗主要依据有无不良因素，如T4期、血管浸润、高级别和诊断时存在梗阻，但高危II期结肠癌辅助化疗的获益仍未清楚的得到证实。
某些肿瘤生物学特征可作为预后因素，如DNA误配修复缺陷（dMMR）就是良好的预后因素。有分析显示含5FU的辅助化疗与单纯手术相比，dMMR患者并不从辅助化疗中获益，而且还会降低II期患者总生存。老年患者MMR功能异常随着年龄增加而增加，＞75和＞85岁分别为22%和36%，是II期结肠癌预后良好的指标，研究显示dMMR表型的发生频率女性更高。
dMMR肿瘤表型与5FU辅助化疗缺少获益相关，因此在辅助化疗决定时应予考虑，特别是老年女性患者，不过辅助化疗决定应由MDT决定，同时应参考老年评估、肿瘤分期和肿瘤表型等多个因素，最佳的化疗方案仍有待确定。
哪些患者应接受姑息性化疗？应采用什么化疗方案？
法国研究显示＞75岁患者较少可能接受姑息性化疗和靶向治疗。有Meta分析显示5FU单药治疗转移性CRC（mCRC）反应率、无进展生存和总生存在＞70岁和＜70岁者类似；另有meta分析比较5FU单药和5FU+伊立替康双药化疗，结果显示＞70岁患者双药化疗获益，不过亚组分析显示＞75岁者无获益，而且中性粒细胞减少和胃炎发生率增加；有分析比较含奥沙利铂双药与5FU单药治疗，结果显示＞70岁患者奥沙利铂治疗仍有获益。
如何选择恰当的化疗方案仍是挑战，CGA可能有助于选择。FFCD 2001-02研究的辅助研究显示认知和器官功能下降是严重治疗毒性和住院时间延长的预测因素。氟尿嘧啶单药似乎是一线治疗的最佳选择，双药方案应当在有症状或潜在可切除转移性肿瘤时经过MDT讨论决定。
几种靶向药物证实治疗mCRC有效，老年患者抗血管生成治疗的大部分数据来自贝伐单抗，观察性研究显示随着年龄增加总生存下降：＜65岁和＞75岁患者的总生存分别为28和19.5个月；严重血栓事件在老年患者中更多见；荟萃分析显示贝伐单抗与化疗联合治疗mCRC，≥70岁亚组患者中位无进展生存和总生存改善，不过患者具有高度选择性；另有多项研究显示联合贝伐单抗对老年患者治疗结果有改善。
老年患者EGFR受体抑制剂治疗的数据很少，结果也不一致，需要进一步研究，瑞格非尼的数据更是稀少。总之老年患者选择姑息性化疗仍有争议，双药化疗和靶向治疗的作用应当进一步评估，而且评估中不应仅仅着眼于生存，还要关注功能和生活质量的改善。
苏公网安备32059002004080号
