编译：晨希
来源：肿瘤资讯
来自美国波士顿的Dana-Farber 癌症研究院的Pasi Jänne 博士介绍：“KRAS突变的肺癌是最多的一类经基因组学诊断明确的肺癌亚型，我们目前还未找到有效的靶向治疗”。
Selumetinib可快速抑制KRAS下游的效应蛋白，有认为它的机制是关闭有KRAS突变肿瘤中经KRAS调节的信号通路。
一项稍早开展的有关KRAS突变的NSCLCⅡ期临床试验表明：selumetinib 加多西他赛比单药多西他赛能显著延长无进展生存和客观反应率（objective response rate，ORR）
在一项Ⅲ期、双盲的随机研究SELECT-1中显示：将510例KRAS 的非小细胞肺癌患者随机分为两组，一组口服selumetinib (75mg, 每日两次)加静脉注射多西他赛(75mg/m2 ，d1,每三周重复)，另一组为多西他赛加安慰剂。截止数据统计时，selumetinib 组和安慰剂组的中位无进展生存无显著差异(3.9 月 vs. 2.8 月, HR 0.93, p=0.44)，中位总生存也无显著差异(8.7 月 vs. 7.9 月, HR 1.05, p=0.64)。
Selumetinib比安慰剂组的客观反应率有更高的倾向(20.1% vs. 13.7%, OR 1.61, p=0.051)
selumetinib 加多西他赛组发生严重不良事件（SAE）的频率比安慰剂组更高(49% vs. 32%)，而因不良事件导致住院的比率，selumetinib 加多西他赛组比安慰剂组更高(46% vs. 30%)。
Jänne 说，“这项Ⅲ期试验的结果表明KRAS 突变的晚期肺癌患者在多西他赛加入selumetinib治疗后，无进展生存或总生存没有得到临床上的获益。”
“因此，多西他赛加入selumetinib还不会影响到未来治疗策略，对这种非小细胞肺癌亚型，迫切需要研发新的治疗手段。”
来自美国罗切斯特梅奥诊所的早期癌症治疗计划和肿瘤全程管理的执行官Alex Adjei 博士作出评论：“对Jänne 博士和他的同道们设计出如此好的基因组学导向的试验，应当表示祝贺。但也看到，这项专门在KRAS 突变的非小细胞肺癌上开展的药物联合治疗试验的临床前期的理论依据还很不足。”
Adjei 还说“Selumetinib和其他MEK抑制剂对KRAS 突变的非小细胞肺癌细胞株无效，而且临床前期数据表明，selumetinib 和其他MEK 抑制剂联合多西他赛的协同作用在包括非小细胞肺癌的多种类型肿瘤中并不依赖 KRAS 基因状态。
Adjei 最后总结：“一项有关其他MEK抑制剂trametinib和多西他赛联合治疗KRAS突变和野生型的NSCLC的Ⅱ 期随机研究显示，两组在疗效上没有差异。而且Ⅲ期研究设计源自的Ⅱ期研究样本量非常小，如此小规模的Ⅱ期随机研究从过去经验上讲，必然导致Ⅲ期阴性结果”。
参考文献
1 LBA47_PR “Selumetinib in combination with docetaxel as second-line treatment for patients with KRAS-mutant advanced NSCLC: Results from the phase III SELECT-1 trial” will be presented by Prof Pasi Jänne during the Proffered Paper session, NSCLC, metastatic 2 on Monday, 10 October 2016, 09:15 to 10:15 CEST in Room Vienna.
作为KRAS突变的晚期非小细胞肺癌二线治疗：LBA47_PR Selumetinib联合多西他赛疗效：SELECT-1Ⅲ期试验结果
背景
KRAS-突变(KRASm)的非小细胞肺癌是肺癌中最多的一类分子基因亚型。Selumetinib (SEL; AZD6244, ARRY-142886)是一种口服的、半衰期短的、强效的选择性MEK1/2抑制剂。一项在KRAS突变的晚期非小细胞肺癌Ⅱ期试验(n=87)表明，2L Selumetinib （SEL）联合多西他赛(DOC)可显著改善无进展生存(中位 5.3 月vs 2.1 月)和客观反应率(37 vs 0%)。对比于DOC，SEL联合DOC从数字上来说，延长总生存(主要终点,中位 9.4 月vs 5.2 月)。 SELECT-1 (NCT01933932)这项Ⅲ期双盲、随机研究目的在于明确SEL + DOC 是否能给局部晚期或转移性KRAS突变的非小细胞肺癌患者带来临床获益。方法：截止2016年1月招募截止，来自25个国家的202地点的3323例患者经筛查入组。有510例患者经统一试剂盒检测方法(cobas® KRAS Mutation Test, Roche Molecular Systems)，明确为KRAS 突变，按照1:1比例随机分为SEL 75 mg 每日两次口服 + DOC 75 mg/m2 IV d1,每3周重复，(n=254)，或者安慰剂（PBO）+ DOC (n=256)。患者同时也接受预防性粒细胞集落刺激因子治疗。主要目标是由研究者评估的无进展生存(RECIST 1.1)，次要目标包括总生存（OS）、客观反应率（ORR）(RECIST 1.1)、安全性和耐受性。该试验从统计学效能上分析PFS和OS的差异。
结果：
数据收集截止时，有447例患者(88%)进展，346例患者死亡(68%) 。SEL + DOC组中位PFS为3.9月，PBO + DOC组为2.8月，HR 0.93 (95% CI 0.77-1.12; 双侧 p=0.44) ；SEL + DOC 中位总生存OS为8.7月，PBO + DOC 组为7.9月（HR 1.05, 95% CI: 0.85-1.30; 双侧 p=0.64) SEL + DOC组和PBO + DOC组客观反应率ORR分别 为20.1% 和13.7%，（OR 1.61; 95% CI: 1.00-2.62; 双侧p=0.051)。SEL + DOC和PBO + DOC组各种原因的不良事件发生率分别为99% 和95%；SEL + DOC组发生≥3级的AEs比率更高(49 vs 32%)，因AEs而入院治疗的比率也更高(46 vs 30%)。SEL+DOC和PBO + DOC 两组的6程化疗后多西他赛的平均实际剂量比计划剂量强度比，数值相似，分别为86.7% (15.90) 86.7% 和90.3% (15.01)。
结论：
SELECT-1 是第一项有关 KRAS 突变的非小细胞肺癌的Ⅲ期试验。SEL + DOC 对比PBO + DOC。安全性与历史数据一致。未显著改善PFS、OS或客观反应率。
临床试验编号： NCT01933932
苏公网安备 32059002004080号
