首页 > 文章详情

【2016 ESMO】张绪超教授：PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗的作用机制探讨

2016年10月11日

整理：Riesling

来源：肿瘤资讯

屏幕快照 2016-10-10 下午5.23.51.png

肿瘤资讯：请您为我们介绍一下何谓PD-1/PD-L1/CTLA-4?对肿瘤患者而言，其表达的特点和临床意义是什么？

张绪超教授：过去几年，在肿瘤学领域，针对肿瘤免疫检测点的治疗取得了突破性进展。那么这几年的一些大型国际会议如ASCO、ESMO，包括我们中国的CSCO，很多研究和报告都是针对这些免疫治疗的靶点。截止目前，取得成功的几个靶点就是PD-1、PD-L1以及CTLA-4。实际上在细胞免疫发生的过程中，CTLA-4是免疫反应早期的一个免疫检查点，而PD-1和PD-L1是发生在免疫反应相对晚期的一个免疫检查点。CTLA-4的生理作用是防止机体发生过度的免疫反应。在部分自身免疫性疾病当中，CTLA-4、PD-1这些标志物其实也是活化的，CTLA-4是CD28/CD86的共刺激的信号通路，当体内的免疫反应被触发以后，CTLA-4起到一个负性调节的作用，防止T细胞免疫反应的过度爆发。PD-1和PD-L1是发生在免疫反应相对晚期的一个主要的免疫检查点，同样也是通过PD-L1配体与表达于T细胞表面的PD-1受体相结合，发挥抑制T细胞活化的作用。这两种活化生物标志物在肿瘤学治疗领域产生了很大的成功。由于PD-1/PD-L1与CTLA-4产生的机制不同，作用表达的机制也不同，所以他们在临床应用中的意义也不同。比如CTLA-4虽然在黑色素瘤、小细胞肺癌取得了一定的治疗进展，但由于它作用的机制是在免疫调节早期，所以它的临床毒性反应与PD-L1也不一样。PD-L1是在肿瘤免疫后期产生的免疫检查点，所以它相对于CTLA-4特异性好，效果好，免疫毒性反应也轻一些。以上这些就是免疫调节点治疗相同与不同之处。

肿瘤资讯：请您为我们简单介绍一下目前PD-1/PD-L1/CTLA-4的检测现状，面临的主要问题是什么？

张绪超教授：我们知道免疫检查点治疗在过去几年的临床实践过程中取得了突破性的进展，包括黑色素瘤、肺癌以及一些其他肿瘤等好几个瘤种。但是，目前我们面临的一个重大的挑战就是我们不能够100%准确的挑选哪些病人能够得到免疫检查点治疗的生存获益，这个是很大的问题。所以通过进行生物标志物的检测来筛选病人显得尤为重要。近几年，在报道这个免疫检查点治疗的临床试验的同时随之也会报道如何来更好的进行生物标志物挑选及检测，以便帮助我们临床选择有效获益的病人。对于PD-1/PD-L1/CTLA-4的检测方法其实有多种，我们最主要的方法其实不是高通量测序（NGS），对于单个的生物标志物来说，最主要的是免疫组化（IHC），目前更新的一些检测方法我们也看到很多转化学研究在做除了IHC以外的就是多次免疫荧光的方法，也是基于组织切片来进行检测。还包括一些流式的方法，这些方法对于PD-1/PD-L1/CTLA-4的检测是相对比较合适。那么讨论最集中的是PD-1和PD-L1在肿瘤组织的表达，特别是在肺癌领域。我们知道目前市场上有两个关于PD-1的单克隆抗体，一个是百时美施贵宝的Opdivo(nivoumab)，另一个是默沙东的Keytruda(pembrolizumab)。从目前的结果来看，PD-L1的检测事实上在不同的临床试验里在选择cut-off值、选择哪一种抗体以及什么样的评价系统是有一定的差异。我们不能够把这些统一和标准化，但是我们需要知道的是PD-L1表达的正确选择确实能够帮助我们在临床上更好的选择病人，但这种选择效率不是我们非常满意的。我们知道，PD-L1高表达的患者确实能够从PD-L1抗体治疗中获益，但是阴性表达的病人没有完全排除不能有治疗获益，因此我们认为这种选择效率并不理想，所以我们未来一定要用其他的方法，从其他的角度以及其他生物标志物的范畴来选择更好的标志物用以预测哪些病人更加有效，这是预测生物标志物检测的现状，也是未来的一个发展方向。

肿瘤资讯：关于免疫检查点抑制剂最佳的疗效预测标志物目前尚无定论，除PD-L1以外，还有哪些潜力的预测标志物？

张绪超教授：在这一方面，确实需要我们去做更多的工作。尤其迫切的是我们需要对肿瘤免疫里面更多的细节要有很清楚的认识，我们现在知道的只是一部分。首先，我们对于肿瘤免疫在整个疾病的进化过程中是怎样的机制尚不完全清楚。我们只知道PD-1/PD-L1/CTLA-4这些免疫检查点确实是在肿瘤进化过程中起到了重要的作用，但对于其他的共刺激分子、共抑制分子，甚至说我们对于免疫调节点调节以后这些功能性T细胞如何去活化的关键性问题以及如何与肿瘤细胞相互作用的细节我们所知甚少。所以，随着转化医学资料的不断积累，我们会发现更多的预测标志物可能会起到更重要的作用，比如说一些共刺激分子和共抑制分子。特别是在以后进行免疫检测点联合治疗时。其次，有些关于PD-L1的表达是由于原癌基因突变导致的，比如有的研究认为PI3K/AKT这条信号通路的活化会导致PD-L1的表达，而不是T细胞浸润以后，引起的肿瘤细胞与免疫细胞相互反应导致了PD-L1的高表达。所以不同的机制导致我们可能要选择不同的生物标志物来预测其有效性。再次，我们还要集中在肿瘤细胞和免疫细胞如何相互作用这些研究方面，当我们把这些方面研究更透侧以后我们会发现更多的生物标志物。比如说T细胞识别肿瘤抗原依赖T细胞受体，那么T细胞受体特异性检测和T细胞组库，事实上就是那些T细胞受体能够识别肿瘤细胞，识别肿瘤细胞上的抗原，我们要看免疫细胞，这些T细胞受体的身份是什么，又有哪些特性，这些T细胞受体以及他的多样性和克隆性能够帮助我们预测患者的疗效。最后，就是肿瘤细胞方面，免疫细胞要识别肿瘤细胞实际上就是在识别肿瘤细胞上的免疫原性的抗原，特别是新抗原。这些新抗原哪些是功能性的，哪些是非功能性的，对我们作为预测标志物尤其重要。我们只有知道哪些新抗原在肿瘤中是具有功能性的，且与免疫检测点是有关联性的，那么这个新抗原就是有预测价值的。今天上午的会议所提到的包括T细胞治疗、免疫疫苗治疗手段也提及了要对新抗原身份的识别以及它的功能性特征进行鉴定，这样也会帮助我们找到新的生物标志物。

以上是我们通过机制研究来找到新的预测生物标志物，还有一些预测标志物可能来自于血液循环。我们知道所有的肿瘤信息都有可能会释放到血液循环内，也有可能我们通过血液当中的免疫细胞甚至是单核细胞、骨髓来源的抑制性细胞（MDSC），这样的细胞都有可能作为一个生物标志物。不论这些细胞是在肿瘤病灶内或者在血液循环当中，都有可能成为我们的潜在的预测标志物。最近，最有效的研究是来自美国国家癌症中心（NCI）的研究，他们研究认为，就像在肿瘤当中一样，这些能够识别新抗原的功能性T细胞能够在血液当中存在，可以在血液当中被捕获到，也能够被当做治疗性的T细胞群来培养，同时也有可能来作为免疫治疗过程中疾病的监测。

所以，这里面所说的预测标志物的范畴非常的广泛，我们认为对于PD-L1单个标志物的检测很重要，但是目前它还有待优化，需要不断优化它在临床实践中的应用，同时也需要寻找新的标志物来弥补这种预测不足的缺陷。