作者：阿文
来源：肿瘤资讯
当前，一方面，强调乳腺癌保乳治疗的推行力度还远远不够；另一方面，强烈倡导保乳手术和保乳治疗的规范化。从治疗有效性的角度来讲，无放疗禁忌证、能够达到阴性切缘是保乳手术的基本前提。此外，还应充分考虑病人意愿和保乳术后的实际外观效果[1]。近期van Maaren等在《Lancet Oncology》发表了一项纳入共37, 207例早期乳腺癌患者、基于人群的研究（population-based study），比较了保乳术联合放疗对比乳房切除术的10年长期生存情况；该研究提示对于早期乳腺癌，保乳术联合放疗与乳房切除术至少同样有效[2]。
一、背景：乳腺癌流行病学概述
在全球乳腺癌居女性癌症发病率第一位，2012年估计全球新发乳腺癌167万例；居癌症引起死亡的第五位，死亡约522,000例[3]。在美国2015年大约有231，840例新发乳腺癌病例，居女性癌症发病率第一位；死亡约40,290例，居女性癌症引起死亡第二位 [4]。在中国2015年大约有268,600新发乳腺癌病例，居女性癌症发病率第一位；死亡约69,500例，居女性癌症引起死亡第六位[5]。
二、乳腺癌手术治疗的历史变迁[6,7,8]
1894年Hasted提出乳腺癌根治术，多年来直至20世纪80年代曾经是乳腺癌标准治疗方式；当时认为乳腺癌早期是局限性病灶，到后期才会全身性扩散；而扩散是遵循解剖规律由淋巴结转移到血行转移，淋巴结能阻滞肿瘤生长；手术范围直接影响预后。基于这种假设，根治术、以至扩大根治术持续推广，但随后临床观察仍有半数以上患者最终死于本病，而失败的主要原因是远处转移。21世纪50年代，Hanldy为代表积极主张缩小手术倾向的改良根治术；Mc Whirter报告单纯乳房切除加放疗，随后Mustallio在1954年、Porritt在1964年、Crile在1965年报告了保乳手术后患者也可以无瘤生存多年。应该说，早期开展的保乳手术并没有明确的生物学原则指导以进行探索，而真正的理由是患者拒绝根治性乳房切除术，因此该阶段未能肯定保乳手术的优点。
美国国立癌症研究院乳腺中心Fisher等于20世纪70年代始通过对肿瘤转移机制的大量基础和临床研究，对乳腺癌生物学特性提出与Halsted绝然不同的看法，Fisher认为：乳腺癌一开始就是一个全身性疾病，肿瘤转移是无序的，即使早期癌也可能远处隐匿性转移，局部手术范围大小不能改变这一特性；不同手术方式对生存率无根本影响；淋巴结对肿瘤无屏障作用，只能反映疾病分期；局部复发有些是血行扩散的局部表现，这些新概念深深地影响乳腺癌的预防、诊断和治疗，成为缩小手术范围的理论依据。
从乳腺癌根治术到改良根治术：临床研究NSABP-B04，将1500例早期乳腺癌患者随机分成乳房切除术加腋窝淋巴结清扫术，乳房切除术加腋放疗，单纯乳房切除待淋巴结肿大再清扫，结果三组10年生存率分别为58%、59%、54%，15年生存率分别为45%、46%、41%。同时还有英国、意大利等都作了大宗病例观察，回顾性、前瞻性研究都证明改良根治术与根治术远期效果相仿，就此根治术转向改良根治术为主的综合治疗。
比较保乳术联合放疗对比乳房切除术随机对照临床研究：两项改变临床实践的重要研究
一项由意大利米兰肿瘤研究所的Veronesi教授领衔，从1973年开始，另一项研究（NSABP-B06）由美国国立癌症研究院乳腺中心Fisher教授领衔，从1976年开始。
① Veronesi研究：从1973年到1980年共随机701例早期乳腺癌患者（直径<2cm、无临床科触及的腋窝淋巴结肿大），其中349例分配至Halsted根治术组，352例分配至象限切除+腋窝淋巴结清扫+同侧乳腺放疗组（即保乳手术组）。1976年以后，两组中有腋窝淋巴结阳性的患者可接受CMF化疗。
该研究20年长期随访结果于2002年发表在《新英格兰医学杂志》：保乳手术组30例患者出现同侧乳腺复发，而根治术组仅有8例患者出现同侧乳腺复发(P<0.001)；20年累计复发率分别为8.8%和2.3%。但是两组间在对侧乳腺癌发生率、远处转移或第二原发肿瘤无显著差异。中位随访20年，保乳术组与根治术组全因死亡率分别为41.7%和41.2% (P=1.0)；两组因乳腺癌导致的死亡率分别为26.1%和24.3%(P=0.8)。
该研究结论：保乳术组与根治术组长期生存率是相似的；对于相对较小的早期乳腺癌，保乳术是合理的治疗选择。
② NSABP-B06研究：从1976年4月到1978年5月，共纳入1843例早期乳腺癌患者（分期I或II，肿瘤直径≤4cm）；随机分配至三个治疗组：乳腺肿块切除术，乳腺肿块切除术+放疗，乳房切除术；所有患者均接受腋窝淋巴结清扫术，淋巴结阳性的患者接受化疗。该研究5年、8年以及20年随访的结果分别于1985年、1989年和2002年发表于《新英格兰医学杂志》。
该研究20年结果：同侧乳腺累计复发率在接受乳腺肿块切除术+放疗组与单纯乳腺肿块切除术组分别为14.3%和39.2%(P<0.001)；提示放疗可显著降低局部复发率。三组间在无瘤生存、远处无转移生存和总生存均无显著性差异。
接受单纯乳腺肿块切除术组与根治术组相比，总生存无显著性差异（风险比为1.05，95% CI 0.90 to 1.23; P=0.51）；接受乳腺肿块切除术+放疗组与根治术组相比，总生存也无显著性差异（风险比为0.97，95% CI, 0.83 to 1.14; P=0.74)。
该研究结论：只要乳腺肿块切除术后能够保证切缘阴性、美观度可以接受，乳腺肿块切除术联合放疗对于早期乳腺癌是合理的治疗选择。
三、一项来自荷兰基于人群的、比较保乳术联合放疗对比乳房切除术的研究[2]
方法: 这是一项来自荷兰、基于人群的大规模研究，纳入了从2000年1月1日到2004年12月31日在荷兰癌症登记项目登记的原发、浸润性、T1-2分期、M0（即无远处转移）的所有乳腺癌患者；给予保乳手术联合放疗或乳房切除术，不论腋窝淋巴结分期、是否接受腋窝淋巴结清扫术或辅助系统性治疗的应用。主要终点指标为整个队列10年总生存，和2003年诊断的队列乳腺癌特异性生存。
结果：共计37, 207例早期乳腺癌患者纳入本研究，21, 734 (58%)例接受保乳术+放疗，15, 473 (42%)例接受乳房切除术；2003年队列包括7552例（20%），其中4647 (62%)例接受保乳术+放疗，2905 (38%)例接受乳房切除术。对于整个队列10年总生存，在保乳术+放疗组较乳房切除术组显著性改善(未调整的风险比为0.51 [95% CI 0.49–0.53]; P<0.0001; 调整的风险比为0.81 [0.78–0.85];P<0.0001)；在所有分期的亚组（包括：T1N0, T1N1, T2N0, T2N1），结果与总人群是类似的。对于2003年队列，在对混杂变量调整后，保乳术+放疗组比较乳房切除术未能显著改善10年无远处转移生存(调整的风险比为0.88 [0.77–1.01]; P=0.07)，但是在T1N0亚组有显著性改善（调整的风险比为0.74 [0.58–0.94]; P=0.014)。
该研究结论：该研究提示对于早期乳腺癌，保乳术联合放疗与乳房切除术至少同样有效；该研究可能影响早期乳腺癌治疗决策。
四、该研究的临床意义及展望[1,8]：
由“切乳”转向“保乳”被称作革命性变化，乳腺癌外科治疗理念已从局部解剖为基础、单一追求手术根治性转向以肿瘤生物学现象为指导的综合治疗时代，这更充分地体现人类对生命质量的重视。
该研究是第一个以人群为基础的研究，规模很大（共纳入37, 207例患者），随访时间很长（10年）；相比较随机对照研究更能反映真实世界的情况；该研究提示对于早期乳腺癌，保乳术联合放疗与乳房切除术至少同样有效；该研究可能影响早期乳腺癌治疗决策；来自Memorial Sloan Kettering Cancer Center放射治疗科的McCormick教授在《Lancet Oncology》同期发表了专家述评，对本研究给予了积极评价，并指出乳腺癌治疗领域的医师应与患者充分沟通本领域进展，以做出合适的临床决策。
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参考文献
1. 陈盛, 邵志敏. 乳腺肿瘤外科治疗策略与进展. 中国实用外科杂志2015 年7 月第35 卷第7 期.
2. van Maaren MC, et al. 10 year survival after breast-conserving surgery plus radiotherapy compared with mastectomy in early breast cancer in the Netherlands: a population-based study. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1158-70. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30067-5. Epub 2016 Jun 22.
3. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015; 136: E359–86.
4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA Cancer J Clin 2015; 65: 5–29.
5. Cancer Statistics in China, 2015. CA CANCER J CLIN 2016.
6. 陈君雪. 保留乳房的乳腺癌手术. 临床外科杂志2113年3月第13卷第3期.
7. Veronesi U, et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med. 2002 Oct 17;347(16):1227-32.
8. McCormick B. The mastectomy myth. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1035-7. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30219-4. Epub 2016 Jun 22.
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