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1. 长春瑞滨在Her2阳性转移性乳腺癌中的治疗地位
对于HER2阳性转移性乳腺癌，长春瑞滨是曲妥珠单抗联合的最佳化疗药物之一，NH方案高效且易耐受。体外活性研究表明：和其它化疗药物相比，长春瑞滨与曲妥珠单抗的联合指数（CI）最低仅0.34，提示长春瑞滨与曲妥珠单抗可能具有最佳联合协同作用，从而能发挥出很好的疗效。各个化疗药物与曲妥珠单抗的联合指数总结如图1。
图1. 体外实验中长春瑞滨与曲妥珠单抗联合具有最佳的协同作用
HERNATA研究是一项比较NH和TH治疗HER2阳性晚期乳腺癌的III期国际多中心临床试验，主要研究终点为TTP。结果显示，两组疗效无差异，但NH组的3-4级血液学和非血液学不良事件的发生率均显著低于TH组，NH组因不良事件而终止治疗的比率显著低于TH组（6.5% vs 20.1%，P<0.001）；因此，NH组较TH组显著延长至治疗失败时间，TTF达7.7月（NH vs TH：7.7月 vs 5.6月；P<0.0001）。Bergen研究则是一项比较NH（N为长春瑞滨口服软胶囊剂型）与紫杉类+曲妥珠单抗用于晚期HER2+的乳腺癌的回顾性II期临床研究，结果显示，长春瑞滨软胶囊+曲妥珠单抗疗效更优，中位总生存（OS）达59月，较紫杉类+曲妥珠单抗显著延长OS达10个月（P=0.033）。鉴于以上结果，2015ABC3共识进行了更新：认可并推荐长春瑞滨联合曲妥珠单抗的NH方案一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌。在曲妥珠单抗联合的一线化疗中，长春瑞滨是与紫杉类相同等级的选择（用于HER2阳性转移性乳腺癌患者/未获得帕妥珠单抗的国家）
2. 长春瑞滨在Her2阴性转移性乳腺癌中的治疗地位
Her2阴性转移性乳腺癌的化疗策略主要依据患者的肿瘤负荷、临床症状和耐受性等因素考虑选择单药序贯或联合化疗。既往相关临床试验表明，长春瑞滨单药及联合方案均可有效用于HR+/HER2-或三阴转移性乳腺癌患者的一线治疗。
既往研究资料显示，单药治疗晚期乳腺癌有效率能够超过40%的三个主流化疗药物分别为：长春瑞滨，多西他赛和蒽环类药物，而长春瑞滨单药方案的客观缓解率可高达43%。
联合化疗上，指南推荐长春瑞滨+卡培他滨的NX双口服方案是HR+/HER2－晚期乳腺癌联合化疗的优选方案之一。NX方案高效易耐受；能迅速控制疾病，并缓解症状；有效性与多西他赛+卡培他滨的TX方案相似，但安全性优于TX，且NX全口服化疗方案方便有效，提高了患者的生活质量。一项随机、主动控制、平行对照、开放标签的多中心临床试验Campone研究，入组了HER2阴性MBC，且之前接受过蒽环类辅助或新辅助化疗患者139例。入组患者1:1:1随机分配至NX，TX，N序贯X，主要研究终点为疾病控制率（DCR）。研究结果显示：NX双药口服联合化疗与TX方案在疾病控制率、OR、PFS、TTF、OS方面疗效相当。基于这一研究，指南推荐长春瑞滨胶囊* 80mg/m² d1, d8+卡培他滨 1000 mg/m² bid d1-14 ,po，每3周为一周期，可以用于晚期HR＋／HER2－MBC的一线治疗方案。
3. 长春瑞滨在乳腺癌新辅助化疗的研究
目前较为公认的是，长春瑞滨在对蒽环和紫杉类化疗疗效欠佳的乳腺癌的新辅助化疗中具有较高的价值。GeparTrio是一项入组了2012例乳腺癌的大型新辅助治疗研究，其结果显示，对于2个周期TAC无应答后换成了NX方案继续化疗的患者，其DFS显著优于继续TAC方案的患者，提示在新辅助化疗中根据反应选择治疗方案的预后要优于常规用药。
目前已有数个临床研究探索了起始使用含长春瑞滨的新辅助化疗方案的疗效，包括NH方案、NE方案、NP方案、NX等方案用于乳腺癌的新辅助化疗。这里主要介绍3个相关研究。
研究一，入组HER2+的IIB-IIIC期乳腺癌48例，采用长春瑞滨联合曲妥珠单抗的NH方案，新辅助化疗12周期后手术。结果显示，病理完全缓解率（PCR），临床完全缓解率（CR）和临床部分缓解率（PR）分别为20%，36%和52%；且该方案毒副作用较小。
研究二，入组HER2+的IIB-IIIB期乳腺癌31例，采用长春瑞滨+多西他赛（每两周一次，6周期）联合曲妥珠单抗（每周一次，12周期）的NTH新辅助治疗方案。该研究结果显示，多西他赛+长春瑞滨+曲妥珠单抗是HER2阳性局部晚期乳腺癌非常有效的新辅助治疗方案，临床有效率达94%，病理完全缓解率达39%；尽管总体耐受性尚可，但粒缺性发热发生率高达22%，因此有必要对该方案的多西他赛和/或长春瑞滨进行减量。
研究三，在中国患者中进行的研究，入组IIB-IIIC期乳腺癌158例，采用长春瑞滨联合表阿霉素的NE新辅助化疗方案，给药3周期后评估是否手术。研究结果显示，病理完全缓解率（乳腺和淋巴结），临床完全缓解率和临床部分缓解率分别为18.3%，23.4%和58.2%；3个疗程NE新辅助化疗的耐受性良好，无败血症、严重心脏毒性反应和因副反应导致的死亡事件发生。尽管3个疗程NE方案的新辅助化疗过程中有70.3%的病例发生3-4度的中性粒细胞减少症，但仅有5.1%的患者需要住院治疗，所有的患者在G-CSF支持下均可恢复骨髓的造血功能，对后续化疗无显著影响。
4. 长春瑞滨在中国已经上市的药物介绍
目前，长春瑞滨在中国拥有静脉和口服两种剂型：1.长春瑞滨注射液，批准用于非小细胞肺癌（全线, 从辅助治疗到晚期治疗）和转移性乳腺癌的治疗；2.长春瑞滨口服软胶囊20mg和30mg两种规格，批准用于不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌和转移性乳腺癌单药或联合疗法。
目前研究表明，长春瑞滨注射液和长春瑞滨口服软胶囊在疗效上是相当的，然而，口服化疗与静脉化疗相比具有显著优势，主要体现在以下几个方面：1.患者的依从性，口服化疗的方便性使得长时间化疗成为可能，在延长患者生存的同时，可以最大程度提高患者的生活质量，调查显示，74%的患者更愿意接受口服给药。2.患者的耐受性，尤其是对于老年患者，口服给药可以改为隔天一次，这种方式可以持续低剂量抑制肿瘤细胞，且副作用更小，耐受性更好。3. 避免静脉注射并发症：可以避免因为静脉化疗引发的静脉炎等不良事件。
那么，如何转换长春瑞滨软胶囊和长春瑞滨注射液的对应等效剂量呢？如图2所示，长春瑞滨软胶囊 80mg/m²相当于静脉长春瑞滨30mg/m²；长春瑞滨软胶囊 60mg/m²相当于静脉长春瑞滨25mg/m²。第一个疗程一般为60mg/m²，如耐受良好则自第二个疗程开始增加为80mg/m²。
图2. 长春瑞滨软胶囊–长春瑞滨注射液的对应剂量
5. 总结：长春瑞滨软胶囊在乳腺癌治疗中的临床使用优势
长春瑞滨软胶囊的优势主要体现在以下几个方面：①临床应用中口服剂型比静脉剂型有优势，如节省医疗费用、节省床位周转、患者的便利性等；②对乳腺癌的治疗而言，口服化疗的方便性使得长时间化疗成为可能，在延长患者生存的同时，耐受性好，最大程度保护患者生活质量；③长春瑞滨软胶囊口服剂型无静脉炎风险；④长春瑞滨软胶囊单药是不能耐受联合方案的老年乳腺癌患者的优选；⑤长春瑞滨软胶囊单药是乳腺癌维持治疗的理想选择；⑥长春瑞滨软胶囊工艺佳，每次口服粒数少，且胶囊尺寸小，患者依从性高。
6. 展望：长春瑞滨软胶囊在早期乳腺癌新辅助化疗中的应用前景
长春瑞滨联合曲妥珠单抗有较好的协同效应，在HER2阳性转移性乳腺癌的治疗地位与多西他赛联合曲妥珠单抗的治疗地位相当，且耐受性更佳，也有研究证实该联合方案用于HER2阳性局部晚期的新辅助化疗有较高的病理完全缓解率及临床缓解率，因此，长春瑞滨联合曲妥珠单抗的NH方案可能是HER2阳性乳腺癌的新辅助化疗方案之一，尤其对那些蒽环联合紫杉/曲妥珠单抗疗效欠佳的患者。
以长春瑞滨为基础的NX和NP方案是HER2阴性乳腺癌的一线新辅助化疗失败后可考虑的选择。NX方案因其耐受性佳，且为便捷的双口服方案，具有一定的临床应用优势。NP方案则是三阴性乳腺癌新辅助化疗可以考虑的选择。
长春瑞滨软胶囊的口服剂型为手术病人带来便利的选择，包括使用方便及更佳的耐受性（如无静脉炎的发生等）等优势。
对于不能耐受联合化疗方案的老年病人，长春瑞滨软胶囊单药化疗是临床上安全可靠的选择之一。
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