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长春瑞滨软胶囊在TKI耐药患者中的治疗前景的探索

2016年08月10日

作者：史美祺教授

来源：肿瘤资讯

EGFR突变人群，化疗仍不可或缺

自IPASS开始的8个临床随机对照研究奠定了EGFR-TKIs在EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中的一线治疗地位，充分证实初治的EGFR突变患者，一线EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）无论在客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和患者生活质量改善上都显著优于标准含铂双药化疗。虽然现行的指南都推荐EGFR-TKIs作为EGFR突变型晚期NSCLC的一线标准治疗方案，然而，在临床实践中，究竟是先化疗还是先靶仍然存在争议——因为以上的研究均未显示一线EGFR-TKIs能给患者带来总生存（OS）的获益。

对于EGFR突变的晚期NSCLC，目前的主要研究热点为：1. 如何优化一线治疗模式；2. 一线EGFR-TKIs耐药后的处理。

靶向药物的获得性耐药一直是大家关注的焦点，目前对于一线EGFR-TKIs耐药后患者的处理模式主要可以分为两类。

根据患者的耐药机制来选择后续治疗策略。这是比较理想的模式，但在目前中国的临床过程中，还不能很好的执行。究其原因在于：1. 耐药后愿意再次穿刺或能穿刺的患者比例少；2. 很多的单位还不能独立开展耐药后的耐药机制检测；3. 液体活检技术目前还不能覆盖所有的耐药机制并且与组织检测的敏感性比较还有一定的差距；4. 药物可及性，虽然很多大型医院都有了相应的耐药后临床试验，但能真正入组的患者毕竟还是少数。

因此，在多数的情况下，耐药后患者的处理主要是根据2012年提出的EGFR-TKI获得性耐药的3种临床耐药模式来处理：1. 快速进展（Dramatic progression）：换用化疗（也有部分单位会选择化疗＋TKI）；2. 缓慢进展（Gradual progression）：继续TKI治疗；3. 局部进展（Local progression）：局部干预后继续TKI治疗。

作为经典化疗药物的长春瑞滨，也在一线TKI耐药后的治疗方案上进行了探索。

口服长春瑞滨（诺维本）---一线TKI耐药后的可选方案探索

在今年的ASCO会议上，报道了II期研究NAVoTRIAL 2——即一线EGFR-TKIs耐药后晚期EGFR突变阳性NSCLC，给予口服长春瑞滨(NVB)单药化疗。这是一个II期，全球多中心的研究。

主要入组标准为：IIIB／IV期NSCLC，EGFR突变阳性一线EGFR-TKIs耐药后，Karnofsky PS ≥ 70，既往未接受过化疗或免疫治疗。耐药后第1周期接受NVB口服60 mg/m^2，每周给药（3周／周期），第2周期开始，NVB量调整为 80 mg/m^2，用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点为疾病控制率DCR（DCR = CR + PR + SD, RECIST 1.1）。

2013年3月－2014年11月，研究入组了30例患者，患者的中位年龄为66.8岁60% ≥ 65 岁; 中位Karnofsky PS 评分90%；腺癌96.7%；53.3%的患者有3个或以上的器官转移；所有的患者都为EGFR突变型，一线EGFR-TKI进展（Gefitinib 73.3%, Erlotinib 16.7%, Afatinib 10%）；33.3%的患者有≥ 2个合并症。患者的中位治疗周期数为3.5个周期（range 1-20），中位的相对剂量密度为77.6%（range 46.8-105）；76.7%的患者完成了剂量上升。DCR率为63.3%（95%CI：43.8-80），其中23.3％患者疾病稳定6个月或以上。中位的疾病进展时间（TTP）为2.7个月（range 0.4-13.6）；中位PFS为3.3个月（95% CI ：1.6-5.4）；中位OS为13.1个月（95% CI ：6.1-15.8）。3-4度不良事件发生率：中性粒细胞减少53.3％，贫血6.7%，白细胞减少26.7%，乏力16.7%，恶心3.3％，呕吐6.7%，3例患者报道有粒缺性发热。没有3-4度腹泻，便秘，周围神经病变和脱发。

本研究提示：NVB单药化疗可用于一线EGFR-TKIs治疗失败后的晚期EGFR突变阳性的NSCLC，疗效尚可，耐受性好，而且，在取得疾病稳定或以上的患者可以长期使用。（临床试验编号2012-003361-18）

此外，正在开展的GENOA研究（ Gefitinib Plus viNOrelbine in Advanced EGFR Mutated NSCLC）也是采用TKI联合化疗的一线治疗模式，值得期待。这一II期研究在EGFR突变型晚期NSCLC一线治疗中，对比了吉非替尼联合长春瑞滨（口服）和吉非替尼单药。计划入组80例患者，1:1随机分配：A组（21天／周期，d1，d8，Oral vinorelbine 60 mg/m^2；d9-21，gefitinib 250mg／d）；B组（21天／周期，gefitinib 250mg／d），用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要研究终点：6个月PFS率。

10余年来，EGFR突变和靶向治疗的理念已深入人心，以Osimertinib为代表的新一代EGFR-TKIs在耐药后出现T790m突变的患者中显示出了非常好的疗效。当然，回归现状，在目前中国患者的临床实践者，EGFR突变型患者，化疗仍然扮演着非常重要的角色。EGFR突变人群，化疗不可或缺！而长春瑞滨软胶囊作为肺癌领域的特有的口服化疗药物，因其使用方便，安全可控，在TKI耐药病人中的治疗地位值得探讨。

责任编辑：Janet

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