作者：YANG
来源：肿瘤资讯
一、背景：
NSCLC已进入分子分型时代，根据不同的分子特征来选择相应的分子靶向药物治疗，患者的中位生存时间有望达到3.5年。基于驱动基因的靶向药物不断涌现， EGFR突变NSCLC患者已有了越来越多的治疗选择，目前TKI是EGFR突变患者一线治疗的最佳选择.EGFR-TKI一代药物主要包含了吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，二代药物主要包含了阿法替尼、Dacomitinib, 三代药物主要包Osimertinib(AZD9291)和CO1686等。
二、一线用药的江湖地位
既往研究，包括 IPASS研究即第一个在EGFR突变患者中证实一线TK I治疗与一线化疗相比有更长的PFS、更高的缓解率；及此后的类似研究，NEJ002、WJTOG3405、OPTIMAL、EURTAC、LUX-LUNG 3及LUX-LUNG 6等III期随机对照研究都证实了：一线应用TKI治疗EGFR突变患者时有效率高达55%-82.9%，PFS长达9.2个月-13.1个月，与一线含铂的两药化疗相比，PFS和客观缓解率均显著提高。奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突变患者中一线治疗的地位，成为此类患者首选的治疗方案；近年，各权威指南均做出了相应的治疗推荐；但一、二代TKI孰优孰劣，尚未见充足证据。
图一：2016 V4 NCCN指南
中国大陆上市的EGFR-TKI
吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙Iressa）
吉非替尼作为首个被证实可单药用于EGFR突变阳性的晚期NSCLC的TKI药物，被国际国内多个指南推荐。吉非替尼可获得有效的疗效和较好的耐受性：中位PFS达8.4-10.8月，ORR达62.1-84.6%，中位OS达21.6-34.8月；在中国上市10年来，中国晚期肺腺癌患者在吉非替尼获批后中位OS从14.1月提高到33.5月。
厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯Tarceva）
中国第二个上市的TKI厄洛替尼，与吉非替尼相比较，CTONG0901研究以及WJOG 5108L均验证了这两个药物的疗效无明显差异。而CTONG–0803及一些回顾性研究表明，厄洛替尼在脑脊液中的浓度似乎优于吉非替尼，且对脑转移具有较好的作用，但与吉非替尼头对头研究CTONG0901并未见阳性结果。
埃克替尼（Icotinib，凯美纳Conmana）
第一个中国自主研发的EGFR-TKI，ICOGEN、CONVINCE研究的验证，现已批准上市，单药适用于EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗。而即将在2016 WCLC公布结果的CTONG1201(BRAIN)研究将会公布其脑转移患者的疗效及安全性。
二代TKI
阿法替尼是不可逆的二代EGFR-TKI，于2013年7月在美国获批用于一线治疗晚期或转移性非小细胞肺癌EGFR19和21外显子突变的适应症，目前已在港澳台上市，尚未在中国大陆上市。而另一个二代TKI达克替尼（Dacomitinib）与一代TKI吉非替尼及厄洛替尼相比较，在疾病无进展生存期和总生存期有一定延长作用，但严重的不良反应有可能会限制该药物的发展；其在一线用药的III期临床研究（ARCHER 1050）也即将公布，作用有待进一步验证。
三、一线TKI与其他治疗的联合
TKI联合化疗治疗
早些年开展的靶向同步化疗模式的INTACT、TRIBUTE、TALENT研究均因入组非选择人群而未能得到阳性结果，虽换药维持治疗模式（SATURN）或间插治疗模式（FASTACT-II）均有生存获益，但NEJ005研究证实对于EGFR突变的晚期NSCLC患者，同步联合治疗较序贯治疗模式更胜一筹，并开展了同步联合治疗对比单药靶向治疗的III期临床研究(NEJ009)，由此可见联合治疗模式可能是提高一线治疗获益的较优选择。
今年JCO 报道的JMIT研究［1］，以 EGFR高频突变的东亚人群为研究对象，对靶向药物和化疗的同步联合治疗模式进行了进一步探索，虽然OS尚未成熟，但培美曲塞联合吉非替尼的PFS为15.8个月，相对于吉非替尼单药可带来将近5个月的PFS改善，且没有明显增加不良反应的发生率，这对EGFR敏感突变患者的一线治疗策略的选择有较大的指导意义，但OS是评价该治疗策略有效性的最重要指标，期待OS数据的后续报道。
TKI与贝伐单抗联合治疗
在联合治疗模式中，EGFR TKIs 的最佳拍档如何选择也需要仔细斟酌。 JO25567研究中厄洛替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变患者的治疗模式的PFS为16.0个月（16.0月 vs 9.7月，P=0.001,5），与JMIT研究接近。III期A+T研究目前正开展中，最终结果需等待进一步研究。
两种模式比较：培美曲塞无论是在不良反应发生率还是在效价比方面都比贝伐单抗更具优势。但厄洛替尼联合贝伐珠单抗（A+T）具有协同作用，进一步促进抗肿瘤作用。联合方案的设计中对药物协同作用以及毒性反应的考量也至关重要， JMIT研究与NEJ009研究设计类似，但JMIT研究并未联合铂类药物，一方面因为有部分临床前研究显示EGFR-TKIs与铂类直接联合可能产生拮抗作用，另一方面铂类联合带来生存获益的同时也可能增加相关的治疗毒性，未来的临床应用中是否采用靶向联合含铂双药化疗方案仍值得探讨。
四、EGFR-TKI耐药发生机制：再活检的重要性
一线TKI治疗后，其无可避免的耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。耐药分为两类：原发性耐药即为最初就对TKI耐药，而继发性耐药则是原本对TKI有效的患者治疗6-12月后发生耐药，又称为获得性耐药，是在EGFR-TKIs治疗中值得关注的问题。
Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［2］。见图二。
图二：EGFR-TKI耐药机制
50-60% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M 突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met 所引起，C-Met 扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3 结合，绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡［3］。另外K-ras 基因突变和BRAF 基因突变及细胞类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点，再根据靶点确定方案。
四、TKIs治疗策略选择：不同的进展方式予以不同治疗方式
一线TKI耐药应根据每个患者的具体情况，进行再穿刺活检，在精准医学的指导下，实施个体化治疗。根据既往报道总结三个主要进展模型的建议［4］，爆发性进展建议改为二线化疗；缓慢进展则继续TKI治疗联合化疗；局部进展，如有增大或出现1~2 处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部治疗（见下图3）。美国Colorado 大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4 个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展［5］。如出现广泛进展，则可以根据IMPRESS 研究的结果（一线TKI耐药后，予吉非替尼联合PP化疗治疗组对比PP化疗组，PFS 并无显著改善，中位PFS 均为5.4 个月，初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS），一线耐药进展后不再给予TKI，双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。EGFR-TKI 获得性耐药后的NSCLC 不是单一疾病，而是多种多样，采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。
图3.EGFRTKI耐药后的临床管理策略（根据YangJJ等人「LungCancer.2013；79(1)：33-9.」报道整理；症状评分：没有症状计分为0，症状没有变化计分为1，症状加重计分为2；肿瘤负荷评分：以非靶病灶评分为代表，病变进展、新出现胸内病变、新出现胸外病变、恶性胸腔积液四种情况各为1分，总分为4分。）
EGFR-TKIs耐药后，IASLC 2015年共识推荐［7］：
（1）如果患者的疾病进展不明显，特别是无症状，则继续使用EGFR-TKIs进行治疗；
（2）应该寻找RECIST评估疗效外的治疗终点，特别是在患者分层的背景下，选择新的治疗组合及；
（3）第三代EGFR-TKIs针对T790M的突变，可以应用于使用第一、二代分子靶向药后，有T790M突变且疾病进展的患者；
（4）除了T790M之外，其他的致耐药机制也应加紧研究，同时应鼓励患者参与临床试验。以铂类为基础的化疗，可供耐药后使用。
（5）当出现耐药后，若转向第三代EGFR-TKIs，应以影像学疾病进展的情况为依据，而不应该单独检测cfDNA中T790M的情况。这是基于cfDNA中T790M的灵敏度变化范围而决定的。
三代TKI选择：
奥希替尼Osimertinib(AZD9291)：是新一代不可逆性EGFR-TKI，对EGFR 敏感突变和T790M耐药突变均有更好的作用6。Osimertinib于2015年11月13日经FDA加速批准上市，用于治疗EGFR-TKI耐药后携带T790M突变的NSCLC患者。针对T790M突变患者，Osimertinib能够带来61%的缓解率和9.6个月的中位PFS获益，且皮疹等不良反应发生率较低，因此Osimertinib是这部分患者的最佳治疗选择。同时Osimertinib一线治疗EGFR突变患者也有着令人满意的效果，从2015 ASCO公布的60例患者数据来看， ORR为73%，DCR达到97%。目前Osimertinib对比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌III期临床研究（FLAURA）研究尚在进行中，期望该研究能告诉我们 三代EGFR-TKI一线治疗能否超越一/二代TKI，进一步延缓耐药？
Rociletinib(CO-1686)是另一个第三代EGFR-TKI 药物，2015年4月NEJM发表TIGER-X的初步研究结果显示，未经确认的T790M阳性500mg组CO-1686治疗的ORR=60%，625mg组ORR=54%；2015年11月FDA要求对疗效再次进行确认，结果显示500mg组ORR=28%，625mg ORR=34%，疗效稳定性欠佳，由于CO-1686同时伴有较严重的毒副反应，即高血糖症及心电图QT波延长，因此美国FDA并未批准其上市，要求继续对其毒副反应和疗效进行深入研究。Clovis必须完成现在的TIGER-3三期临床，即使上市也得2019年。
BI 1482694 (HM61713) 在EGFR-TKI耐药之后携带T790M突变的患者，使用II期推荐剂量800mg/天，显示了有效性和良好的安全性；独立评估且确认的ORR为46%；最常见药物相关不良反应是恶心，腹泻以及皮疹、瘙痒；一项正在进行的II期研究ELUXA1将进一步验证BI 1482694在T790M突变NSCLC中的疗效和安全性。
艾维替尼中国自主研发的第三代TKI，临床前期数据示一线TKI耐药后可起作用，目前正进行临床研究，结果有待进一步公布。
颅内进展
大概25%–30%的患者初诊时即诊断为颅内转移，而40-50%患者会在治疗的过程中出现CNS转移。既往零星报道，CNS转移更常见于EGFR突变患者，而今年刚发表在JTO的文章证实，脑膜转移在EGFR突变患者常见（发生率9.4% vs 1.7%），其可能与突变患者生存期延长，一、二代TKI在颅内浓度低相关。CNS转移成为制约患者生存的重大因素之一。
IASLC 2015年共识推荐：
（1）需根据患者脑转移灶的个数和大小进行选择， SRS相比WBRT的神经系统后遗症更小，是临床常用的一种颅内局部治疗手段，可在合适的条件下采用；
（2）对于转移灶个数相对局限且无症状的脑转移患者，可在治疗初期使用TKI进行治疗。
然而，在2016年ASCO报道的AZD9291及AZD3759对颅内病灶的控制，有可能改变常规临床治疗策略。最受关注的无疑就是在2016 ASCO上大放异彩的奥希替尼（AZD9291）。BLOOM研究中，7例患者（33%）达到已确认的影像学好转; 9例患者（43%）达到已确认的颅内疾病稳定（SD），2例未确认的颅内SD。提示奥希替尼在CNS转移中具有显著的疗效。
AZD3759 是第一个为有效透过血脑屏障治疗脑转移而设计的EGFR抑制剂，旨在克服EGFR突变的CNS转移，ASCO中报道AZD3759治疗脑实质转移和脑膜转移NSCLC的I期研究提示AZD3759是可耐受的，可达到抑制靶病灶，颅内抗肿瘤效果可观。提示AZD3759在CNS转移中获得显著疗效。
五、总结
“同样生活在一个世界，为什么中国没有这么多的治疗选择”，最后引用吴一龙教授在2015年肺癌年终大盘点中的两张总结，这仍需要一代代人的努力，更好地改善肺癌患者生活质量，延长寿命。
版权属良医汇肿瘤资讯App所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：良医汇肿瘤资讯App”
责任编辑：Lilith
References:
1、Cheng Y, Murakami H, Yang PC et al. Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations. J Clin Oncol 2016.
2、Camidge DR, Pao W, Sequist LV. Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:473-81.
3、Burke AB, Zejnullahu K, Wu YL et al. Preexistence and clonal selection of MET amplification in EGFR mutant NSCLC. Cancer Cell 2010;17:77-88.
4、Yang JJ, Chen HJ, Yan HH et al. Clinical modes of EGFR tyrosine kinase inhibitor failure and subsequent management in advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2013;79:33-9.
5、Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012;7:1807-14.
6、Janne PA, Yang JC, Kim DW et al. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer 2015;1689-99.
7 、Daniel S.W. Tan, MBBS, MRCP, Sue S. Yom, MD, PhD, Ming S. et al.The International Association for the Study of Lung Cancer consensus statement on optimizing management of EGFR mutation positive non-small cell lung cancer: status in 2016.Journal of Thoracic Oncology.
苏公网安备32059002004080号
