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非小细胞肺癌患者ALK基因重排与中枢神经系统转移关系

2015年12月15日

基于驱动基因（Genotype-driven）的治疗结合靶向治疗在控制非小细胞肺癌（non–small-cell lung cancer，NSCLC）上获得了空前的成功。精准医学范畴包括给特定亚组以有效的靶向治疗；就这而言，以ALK 基因重排为靶点的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）是最成功的治疗方法之一。克唑替尼（Crizotinib）是第一个被美国药品食品监督管理局（FDA）批准用于治疗NSCLC患者中有ALK基因重排的TKI药品。它能使肿瘤快速消退（rapid tumor regression）,提高客观缓解率。在III期随机试验中，克唑替尼将无进展生存期（progression-free survival，PFS）从3个月提高到7.7个月，但对总生存期（overall survival,OS）并无改善。这可能是由于交叉效应，实验组患者很大一部分克唑替尼是在化疗之后进行的。在另一项前期未接受任何治疗的克唑替尼疗效III期随机试验中，同其他化疗组相比，克唑替尼治疗同样显著提高了无进展生存期

尽管TKIs改善了ALK基因重排的NSCLC患者预后，但中枢神经系统转移的情况依然严峻。约20%~35%的ALK基因重排的NSCLC患者会发生中枢神经系统转移。同时，接受克唑替尼治疗患者中枢神经系统是最为常见的疾病进展部位，多达60%的患者在治疗中发生中枢神经系统转移。为什么会是中枢神经系统呢？其中最主要的原因是克唑替尼无法通过血脑屏障。但是因为发生ALK基因重排是小概率事件，那些发生了基因突变且发展为脑转移患者的最佳治疗方案，结局以及预后因素都极少被关注。Johung等研究人员搜集分析了大量ALK重排且发生脑转移的NSCLC患者的数据。这项研究中最突出的贡献是上述患者确诊了脑转移以后总生存期的延长：中位总生存期为49.5个月，OS达到1年的患者达到72%，而66%的患者达到2年的OS。更令人惊讶的是上述研究中74%的患者是多部位脑转移。这些结果比根据脑肿瘤独立递归分级指数(recursive partitioning analysis, RPA)和分级预后评估(Graded Prognostic Assessment classifications)所做的预测的确提高很多。这些结果提示，在有效的系统治疗下，控制中枢神经系统疾病可能对提高生存率起到至关重要的作用。

中枢神经系统中，对肿瘤局部控制的重要手段之一，是放疗，这仍然是大多数脑转移患者主要的标准治疗。在最近的一系列研究中，超过90%的患者接受头部放疗，约2/3的患者接受了立体定位放射治疗(Stereotactic radiosurgery, SRS)，一半患者接受了全脑放疗术(whole brain radiation therapy, WBRT)。无疑，WBRT合并SRS有可能提高CNS转移瘤的控制效果，但多个前瞻性的III期试验表明对脑转移瘤数量较少且已接受SRS的患者，再联合WBRT并不能提高患者的OS。而对于脑转移瘤数量较多的患者，联合WBRT则成为常规方案。虽然WBRT可以提高局部治疗的效果，但局部控制的二线方案也应该是我们关注的重点，从而减少放射手术、手术等对神经认知方面的毒性。日本的一项大规模前瞻性研究纳入1194例患者，评估了在多达10处脑转移患者中单独使用SRS的疗效。结果发现，单独使用SRS对于脑转移瘤在5到10处的患者并不比只有2到4处的患者疗效差，这份研究初步表明在多达10处脑转移患者中只需应用SRS可能已经是足够了。如前所述，ALK重排患者的生存时间延长，使得WBRT对于神经认知功能的影响更为突出。最近，两项来自国家临床试验网（National Clinical Trials Network）的研究公布了能够有效减少WBRT所造成认知功能下降的方案。肿瘤放疗组织（Radiation Therapy Oncology Group, RTOG）0614项试验表明，同WBRT治疗组相比，WBRT联合美金刚治疗能有效延长到出现认知下降的时间，提高大脑执行功能及处理能力。RTOG 0933项试验评估了保护记忆的可行性。方案是在WBRT治疗过程中通过使用调强适形放疗设备来适形放疗，这种放疗手段避开了WBRT过程中对海马部位神经干细胞的照射。这项研究显示该方案明显提高了放疗后患者的记忆能力以及生存质量。另外，NRG肿瘤组织正在进行的一项III期随机试验内容：为在脑转移患者中实施美金刚联合WBRT的基础上，加以/不加以海马适形放疗（NCT02360215）。这项试验的结果很可能会改变多处脑转移患者的WBRT治疗模式，尤其是对ALK基因重排的患者极有益。

比起上一代ALK TKIs，诸如克唑替尼有限的中枢活性，新一代的ALK TKIs可能具备更强的中枢活性。色瑞替尼是第二代ALK TKI药物，效价比克唑替尼提高了约20倍，并且可能可以克服克唑替尼的耐药性。在纳入124例脑转移瘤的I期临床试验中，前期未使用TKIs的ALK 实验组的总反应率为69%，而前期使用TKIs的ALK抑制剂的组总反应率为50%。艾乐替尼（Alectinib）是另一种高效的ALK抑制剂，在II期临床试验中，以600mg Bid的剂量显示出良好的中枢透过率。在这项研究中，有21例脑转移瘤患者，11例（52%）患者得到客观缓解，6例（29%）有完全缓解（其中3例不确定），5例（24%）有部分缓解（1例不确定），8例（38%）病情稳定，而2例（10%）病情恶化。最近的临床数据显示艾乐替尼对脑膜转移瘤患者可能有更好的疗效。AP26113是下一代ALK以及EGFR抑制药，在早期临床试验中显示出良好的中枢缓解率。PF-06463922是为了提高中枢透过率而变化化合物结构设计出的ALK TKI，目前该化合物正在ALK重排的NSCLC患者中进行的前期临床试验。前瞻性试验将继续对有脑转移的ALK基因重排NSCLC患者使用ALK TKIs效果进行进一步评估。ALK TKIs的疗效排序以及目前它们与放疗之间的关系还仍需进一步研究。

通过将生物修饰（例如TKIs）联合颅内放射，可以进一步增强疗效。这项方案的优点是两种方案既可以协同治疗颅内转移瘤，又可预防颅外疾病进展。临床前离体试验以及电离辐射的异体研究都表明当克唑替尼的剂量从0.4到2.0 μM/L时，均可增加联合治疗的治疗效果。在一病例报告中显示，克唑替尼在脑脊液中的浓度为0.0014 μM/L，而在胞浆中的浓度为0.53μM/L 。这表明在标准化临床治疗中，辐射敏化作用并未发生。目前还存在另一种担忧：TKI联合头部放疗可能会增加神经毒性。不幸的是，先前ALK TKI试验中还没有关于此类问题的确切数据。根据TKIs靶向EGFR的研究经验来看，这类TKIs药物联合WBRT治疗是安全的。但当EGFR TKI 联合SRS 以及 WBRT 时，则可能增加严重的毒性作用。为进一步解决这些问题，在未来前瞻性研究中，要重视评估联合第一代或第二代ALK TKIs同头部放疗的治疗方案。临床上，继续使用ALK TKI治疗对那些只有中枢转移瘤的患者适用。

总而言之，中枢神经系统是ALK基因重排的NSCLC患者中最常见的转移部位。对于中枢神经系统而言，放疗是最有效得治疗方案之一。通过实施适形放疗手段来保护重要的非癌变部位的或者服用药物都可以改善放疗过程中可能造成的对认知功能损害。新一代ALK TKIs药物承载了很多希望，且急需前瞻性的实验来证明它们在脑转移瘤中的疗效。如果能证明有效，那么在有些患者中，放疗甚至可能被推后使用，甚至不用。为了能总结出出未来最佳临床治疗指南，我们希望开展一些临床试验。这些试验能针对有脑转移瘤的ALK基因重排的NSCLC患者，这些人群都存在着有效治疗手段的分子靶点，且因为服用ALK TKIs，延长了生存期。

参考文献：

Shi, W. and A.P. Dicker, CNS Metastases in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer and ALK Gene Rearrangement. J Clin Oncol, 2015.

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