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索拉菲尼治疗NSCLC：MISSION研究--可以延长患者OS吗？

2015年12月11日

NSCLC治疗失败后三线以上治疗的选择有限，现在美国仅支持厄洛替尼和克唑替尼的三线使用。由于有效的抗肿瘤治疗使患者生存期延长，一般状况较好，有三线以上的治疗需求，故更多的活性药物的探索正在积极进行中。索拉菲尼是一种口服多激酶抑制靶向药物，锚定受体酪氨酸和丝/苏氨酸激酶，包括血管内皮生长因子（VEGF）和血小板源性生长因子（PDGF）和c-Kit，现被批准用于治疗进展期肾细胞癌和肝细胞癌。前期研究显示索拉菲尼在NSCLC中具有一定活性，近期索拉菲尼三线以上治疗非鳞NSCLC的MISSION研究（Monotherapy admInistration of Sorafenib in patientS wIth nOn–small-cell luNg cancer）结果公布。

方法

研究为Ⅲ期多国家双盲安慰剂对比试验。排除鳞癌组织类型的NSCLC，排除接受除贝伐珠单抗外其他VEGF受体抑制剂的患者。复发/难治NSCLC患者，随机3或4线应用索拉菲尼单药400mg Bid（n=350）或安慰剂（n=353）。首要终点是OS；次要终点PFS和TTP。血标本分析患者的EGFR和KRAS突变情况。

结果

索拉菲尼和安慰剂的中位OS相似（8.2 vs 8.3月；HR 0.99；95%CI，0.84-0.72；p=0.47）。索拉菲尼的中位PFS（2.8 vs 1.4月；HR 0.61；95%CI，0.51-0.72；p＜0.0001）和TTP（2.9 vs 1.4月；HR 0.54；95%CI，0.45-0.65；p＜0.0001）显著长于安慰剂。血标本分析89名患者具有EGFR突变，索拉菲尼的OS（13.9 vs 6.5月；HR 0.48；95%CI，0.30-0.76；p=0.002）和PFS（2.7 vs 1.4月；HR 0.27；95%CI，0.16-0.46；p＜0.001）显著长于安慰剂，索拉菲尼治疗的DCR显著更高（突变型40.9% vs 2.2%，野生型46.7% vs 25.8%），而ORRs只轻度升高（突变型6.8% vs 0%，野生型7.4% vs 1.5%）。野生型和突变型KRAS使用索拉菲尼的PFS显著延长，但OS相似。药物导致的不良反应为皮疹，腹泻，乏力，和之前报道一致。

结论

三线/四线索拉菲尼不显著增加复发/难治NSCLC患者的OS，可显著延长PFS。

小编点评：

索拉菲尼在经治NSCLC进行过两项Ⅱ期临床研究。第一项为多中心非对照试验，54名复发难治NSCLC口服索拉菲尼，中位OS为6.7个月，中位PFS2.7个月。第二个Ⅱ期研究是一个双盲，安慰剂对照的随机停药试验，纳入至少两线化疗失败的NSCLC患者。第1阶段，342名患者接受2个月的索拉菲尼治疗。具有客观肿瘤反应（CR或PR）的患者继续索拉菲尼治疗，进展（PD）患者停药。SD患者在第2阶段随机接受索拉菲尼或安慰剂治疗。第2阶段完成后，索拉菲尼和安慰剂组分别有47%和19%患者为SD，中位OS分别是11.9个月和9个月。研究还评估了KRAS突变患者的索拉菲尼效力，此类患者的DCR为90%，中位PFS是3个月。在一项扩展Ⅱ期研究，具有KRAS突变的57名患者索拉菲尼治疗，DCR为52.6%，中位PFS是2.3个月，中位OS是5.3个月。总的来说，这些结果表明索拉菲尼在具有KRAS突变的NSCLC患者中可能有效。最新的BATTLE研究也表明索拉菲尼对进展期NSCLC可能有效。患者按照分子标志物进行索拉菲尼治疗，总的DCR为58%，KRAS突变为61%，EGFR野生型为64%，EGFR突变型为23%。

本研究中，索拉菲尼在EGFR突变人群中更加有效。EGFR突变可能是索拉菲尼治疗NSCLC的疗效预测指标。突变患者的PFS和OS都显著增加。而KRAS突变似乎不影响索拉菲尼治疗反应。但此结果也应慎重解读，因为只有47%患者进行了血液检测，而且生物标志物为回顾性分析。

索拉菲尼显著延长PFS，但不改善OS，不排除OS差别是研究后治疗的不同造成的。本试验中，安慰剂组接受研究后治疗的患者比例显著高于索拉菲尼组（56.4% vs 44.0%）。

总之，复发转移NSCLC二线以上治疗选择有限。这个多中心多国家，随机双盲对照研究表明索拉菲尼单药三线/四线治疗非鳞NSCLC不改善OS，但可改善PFS，TTP，ORR和DCR。这些作用对一般人群来说效力中等，而在EGFR突变患者中的作用值得进一步研究。

编译自：Luis PA, et al. MonotherapyAdministration of Sorafenib in Patients With Non–Small Cell Lung Cancer(MISSION) Trial A Phase III, Multicenter, Placebo-Controlled Trial of Sorafenibin Patients with Relapsed or Refractory Predominantly NonsquamousNon–Small-Cell Lung Cancer after 2 or 3 Previous Treatment Regimens. J ThoracOncol. 2015;10: 1745–1753.

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