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你造吗？蒽环类药物竟然与乳腺癌患者的认知障碍有关！

2015年12月05日

近年来，紫杉类药物在临床上逐渐显示出其显著的疗效，而蒽环类药物在乳腺癌治疗中的地位有所动摇。一项术后辅助治疗研究指出，相比于接受4周期AC辅助化疗方案（多柔比星+环磷酰胺），接受4周期TC辅助化疗方案（紫杉类+环磷酰胺）的患者无病生存期及总体生存期均显著优于前者。且多项研究均表明，蒽环类药物只对部分乳腺癌患者有效。但也有EBCTCG荟萃分析显示，标准AC方案（多柔比星+环磷酰胺）与CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶）疗效相当，且加强蒽环疗程的方案优于标准方案，这一结果表明，蒽环类药物仍是高效的乳腺癌化疗药物之一。

除了疗效，另一引起人们关注的方面则是蒽环类药物的副作用。充血性心力衰竭、淋巴瘤和骨髓增殖异常都是已知的严重药物副作用，但目前这些副作用仍在可控范围之内。而本月3号在JAMA上发表的一项研究，又一次指出了蒽环类药物的可能副作用之一——认知障碍。

这项研究是首次在长期存活的乳腺癌患者中直接评估蒽环类及非蒽环类药物的神经毒性作用的研究。研究显示，在乳腺癌患者中，蒽环类药物可能增加了某些长期记忆障碍及大脑损伤的风险。

研究纳入了62名原发性乳腺癌患者，平均年龄为54.7岁，平均已完成抗癌治疗2年，其中20名患者接受的是蒽环类为主的化疗，19名患者接受的是非蒽环类化疗，23名患者未进行化疗。研究者利用标准化的神经心理学测验检测患者的认知功能状态，利用静息状态功能磁共振成像对大脑功能连接进行评估。

结果显示，相比于其他两组，蒽环类组中的患者对非文字信息的记忆能力明显下降，包括即刻记忆（F = 3.73; P = 0.03）及延迟记忆（F = 11.11; P < 0.001），且蒽环类组患者的左侧楔前叶连接更差（F = 7.48; P = 0.001）；与未进行化疗的一组相比，接受化疗的患者有更显著的认知功能障碍（F = 7.27; P = 0.002）及心理健康问题（F = 5.64; P = 0.006）。

因此，相比于非蒽环类药物，蒽环类药物对特定认知区域及大脑神经网络连接有更显著的不利影响。不论是否应用蒽环类药物，化疗对大脑认知区域均有非特异性的影响。

目前，已知左侧楔前叶区域与记忆、视觉空间处理和意识有关，它是大脑神经网络的一部分，与大脑休息时的认知活动有关，这一区域连接的改变会降低信息处理的能力。以往的研究显示这一类神经网络对治疗乳腺癌的化疗药物十分敏感，且这些神经网络的变化与神经退行性疾病有关。研究者也强调了蒽环类药物的作用机制，即诱导正常细胞及癌细胞的双链DNA裂解及自由基的损伤，指出蒽环类药物的应用与神经炎症反应、氧化应激及脑血管疾病有关，而这些反应或疾病均可引起神经退行性改变。这项研究也得出了相似的结论，即化疗与大脑加速老化及神经退行性疾病有关，且这一与癌症或其治疗相关的认知障碍会长期持续存在，严重影响患者的生存质量。

虽然这项研究是小样本回顾性横断面研究，结论有一定局限性，但考虑到这一领域研究的复杂性，上述结论仍然是有相当的价值的。当然，也期待以后有大型前瞻性研究对患者化疗前后进行检测，通过患者个体化的认知及神经生物轨迹对蒽环类药物的潜在神经毒性作用进行更精确的评估。对蒽环类药物破坏神经网络机制的进一步研究可以为之后的干预提供依据，潜在的神经机制及特定的生物学通路可以对进一步的靶向治疗提供提示。如果大量大脑区域均被癌症及化疗影响，那么通过联接组学，研究人员将对癌症及其治疗影响认知功能及大脑神经网络的途径有更多认识。

参考文献：

1. Neurotoxic Effects of Anthracycline- vs Nonanthracycline-Based Chemotherapy on Cognition in Breast Cancer Survivors. JAMA Oncol. Published online December 03, 2015. doi:10.1001/jamaoncol.2015.4333

2. Anthracyclines Linked to Memory Problems in Breast Cancer. Medscape Medical News, Oncology. December 03, 2015

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