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【首届金研奖回顾06】SYSUCC-001研究：一项开放标签、多中心、随机、Ⅲ期临床试验

2021年12月14日

报道：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第二届金研奖-2021年度中国临床肿瘤十大原创研究评选已于12月12日正式启动！

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2020年以来，疫情对我们正常工作和生活的影响一直在持续，但中国肿瘤医生在国际上的学术/科研影响力却“欣欣向荣”——在ASCO、ESMO、WCLC、ASH等国际会议上不断传出中国好声音，在The Lancet Oncology、JCO等国际高影响力的专业期刊上中国医者亦笔耕不辍，成果频出。

为了表彰他们的优秀成果和突出贡献，十大原创研究评选于2020年正式更名为金研奖，在第二届金研奖即将开启之际，良医汇将同大家一起回顾首届金研奖获奖者，致敬中国原创研究者！

研究简介

由于缺乏可用的靶向治疗及侵袭性的生物学行为，三阴性乳腺癌（TNBC）总体预后不良。化疗是早期TNBC患者唯一的辅助治疗选择，因此需要有效的维持疗法来降低TNBC患者的复发和死亡风险。由中山大学肿瘤防治中心的袁中玉教授、王曦教授和王树森教授等团队开展的SYSUCC-001研究比较了早期三阴性乳腺癌标准治疗后使用低剂量、高频率卡培他滨维持治疗对无病生存期（DFS）的影响。这是世界上首个探索早期三阴性乳腺癌维持治疗模式的研究，研究成果首次在2020 ASCO大会上以口头报告公开发布，并于2020年12月10日在国际顶尖医学期刊The Journal of the American Medical Association （JAMA）（美国医学会杂志，影响因子：45.54）上重磅发表。同时SYSUCC-001研究还是首个国人主导登录JAMA的乳腺癌研究，也是目前国内乳腺癌临床领域发表论文影响因子最高的研究，实现多重突破。

王曦

教授、主任医师、博士研究生导师

中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会乳腺学组主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省精准医学应用学会乳腺肿瘤分会主任委员

袁中玉

主任医师医学博士博士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科
从事乳腺癌的临床和科研工作多年，主持参与临床研究20余项，主持参与国家863计划、国家自然科学基金等多个科研项目，在JAMA、 Lancet Oncol、JNCI、 Mol Oncol等发表SCI论著50余篇。主要社会任职：

广东省胸部肿瘤协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省药学会乳腺科用药专家委员会副主任委员
广东省胸部疾病学会乳腺病防治专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会常务委员

王树森

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
内科乳腺病区主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员

“中肿担当、中肿水平”，三阴性乳腺癌治疗新突破

乳腺癌是全世界女性发病率最高的恶性肿瘤，且发病率和死亡率呈逐年上升趋势。其中三阴性乳腺癌缺乏激素受体和人表皮生长因子受体-2的表达，对内分泌和靶向治疗均不敏感，是乳腺癌中复发率和死亡率最高的亚型。化疗是降低早期三阴性乳腺癌复发风险的主要手段，但疗效已达瓶颈。临床上急需更有效的手段进一步提高早期三阴性乳腺癌的治愈率。

图1. 女性癌症发病情况

卡培他滨是一种临床使用多年的经典化疗药，其低剂量、高频率持续口服的“节拍式”给药方法在晚期肿瘤中有良好的有效性和安全性。对于早期三阴乳腺癌患者，单纯增加静脉化疗的强度已难以提高疗效，那么在标准化疗结束后继续用卡培他滨“节拍化疗”作为维持治疗能否降低复发风险？

受此启发，中山大学肿瘤防治中心内科袁中玉、乳腺科王曦、内科王树森教授等带领中肿内、外科团队，于2010年开展了这项多中心、随机对照研究。经过国内13家合作单位十年来的共同努力，该研究于今年顺利完成，并取得了令人鼓舞的结果：卡培他滨节拍化疗作为维持治疗，将早期三阴性乳腺癌的复发风险降低了1/3以上，将患者的5年无疾病生存率从73.0%提高至82.8%。节拍化疗的安全性良好，83%患者可以顺利完成全程治疗而没有严重毒副反应。值得一提的是，卡培他滨维持治疗一年的总费用不足四千元，报销后患者仅需负担一千元左右，其性价比和普及性不言而喻。

图2. 主要研究结果一览

5年DFS提高至82.8%，低剂量、高频率卡培他滨节拍化疗在早期TNBC中大放异彩

SYSUCC-001是一项开放标签、多中心、随机、III期临床试验，在早期TNBC患者比较了低剂量卡培他滨维持治疗与标准辅助治疗后观察的疗效和安全性。研究纳入了经病理证实为HR-/HER2-，AJCC 2010第七版分期标准为T1b-3N0-3cM0、无锁骨上或内乳淋巴结受累的乳腺癌患者，这些患者接受改良根治术或保乳手术等标准治疗，并根据机构指南接受新/辅助化疗和放疗。

符合上述条件的患者在完成标准辅助化疗后4周内以1:1比例随机分配至卡培他滨维持治疗组和观察组，并按照淋巴结状态（阴性 vs 阳性）进行分层。研究中，卡培他滨维持治疗组的具体治疗方案为卡培他滨650mg/m²，每日2次，连续服用1年。在卡培他滨维持治疗期间每月评估患者接受卡培他滨的剂量和不良事件，并在第1-2年期间没3个月进行一次体格检查、绝经状态评估、乳腺超声和腹部超声检查；在第3-5年期间每6个月进行一次，此后每年进行一次乳腺X射线和胸部X射线检查。

图3. 入组流程

在443例接受随机分组的女性中，434例可进行评估（平均年龄46岁；T1/T2期 93.1%；淋巴结阴性 61.8%）（98.0%完成了试验）。中位随访61个月后，观察到94例事件，其中卡培他滨组38例事件（复发37例，死亡32例），观察组56例事件（复发56例，死亡40例）。

卡培他滨组估计的5年无病生存率为82.8%，观察组为73.0%（HR = 0.64，95%CI 0.42-0.95，P = 0.03)；在卡培他滨组与观察组中，估计的5年无远处转移生存率为85.8%vs 75.8%（HR = 0.60，95%CI 0.38-0.92，P = 0.02），估计的5年总生存率为85.5% vs 81.3%（HR = 0.75，95%CI 0.47-1.19，P = 0.22），估计的5年无局部区域复发生存率为85.0% vs 80.8%（HR = 0.72，95%CI 0.46-1.13，P = 0.15)。

图3. 卡培他滨组与观察组的无病生存率（A）、总生存率（B）、无远处转移率（C）、无局部复发生存率（D）

另外，在预先设定的分层中，各亚组均观察到与总人群之间存在相同的获益趋势。

图4. 不同亚组的DFS分析

安全性方面，最常见的卡培他滨相关不良反应为手足综合征(45.2%)，7.7%的患者发生3级不良反应。卡培他滨组其他常见不良反应为白细胞减少(23.5%)、胆红素升高(12.7%)、腹痛/腹泻(6.8%)、丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶水平升高(5.0%)，所有这些不良事件的严重程度均为1级或2级。

表1. 安全性数据

与既往研究相比，SYSUCC-001研究的成功具有双重因素

在这项中国早期三阴性乳腺癌进行的随机临床试验中，与安慰剂相比，在标准辅助治疗后加用低剂量卡培他滨节拍化疗作为维持治疗1年，显著改善了无病生存期。同时，一年的卡培他滨对大多数患者是可以耐受的，不会因毒性而明显停止治疗。超过80%的患者完成了一年的治疗，不到四分之一的患者需要中断治疗。

既往在早期乳腺癌女性中进行的4项随机试验：FinXX研究、USO01062研究、GEICAM-CIBOMA研究、GEICAM/2003-10研究均未能证明在标准辅助化疗的基础上加用卡培他滨可改善无病生存期或总生存期。这些既往研究与当前研究之间的矛盾结果有2种潜在解释。首先，卡培他滨维持治疗的获益可能仅限于TNBC。FinXX、USO01062、GEICAMCOBOMA和GEICAM/2003-10研究纳入了TNBC以外的乳腺癌亚型患者，但这些研究的亚组分析表明，TNBC患者获益。其次，卡培他滨持续时间的延长可能影响维持治疗的疗效。GEICAM-CIBOMA试验将TNBC患者随机分配到8个周期的卡培他滨组（24周）或不进一步治疗组，结果显示无病生存期无统计学差异。尽管，两项研究设计和患者特征等方面相似，但本研究中卡培他滨维持治疗的持续时间较长，为52周，而GEICAM-CIBOMA试验中为24周，这可能解释了不一致的结果。

总结

SYSUCC-001研究在早期TNBC女性患者治疗模式上的创新，成功给乳腺癌的辅助治疗领域带来了新的治疗模式。对于在接受标准辅助治疗的早期TNBC女性患者中，低剂量、高频率卡培他滨维持治疗1年，与观察相比，5年无病生存率能够显著改善。

中肿乳腺癌治疗团队

中肿乳腺癌治疗团队十年来的不懈努力，显著提高了早期患者的治愈率，改变了三阴乳腺癌的治疗模式，真正体现了“中肿水平、中肿担当”。迈向“十四五”，中肿黄埔院区开业在即，院区配备乳腺内科、乳腺外科，中肿人希望通过院区协调发展进一步缓解华南地区优质医疗资源紧缺、广大乳腺癌患者候诊时间长的问题。

图5. 中肿乳腺癌治疗团队

参考文献

Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using Lower Dosageand Higher Frequency vs Observation on Disease-Free SurvivalAmong Patients With Early-Stage Triple-Negative Breast CancerWho Had Received Standard Treatment. JAMA Oncol, 2020. DOI:10.1001/jama.2020.23370P

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责任编辑：Yoly
排版编辑：Warren