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Nature乳腺癌系列报道（8）：DCIS的生物标志物研究

2015年12月01日

近30年来，随着乳腺癌筛查的广泛普及，乳腺导管原位癌（ductal carcinoma in situ, DCIS）的发病率显著升高，约占新发乳癌的25-30％。DCIS治疗的主要目的是降低局部复发率，目前推荐的治疗模式为：局部病灶广泛切除／全乳房切除＋／－全乳放疗＋／－他莫西芬5年。今年8月，JAMA Oncology 杂志公布了美国SEER数据库10，8196例DCIS患者的长期生存数据显示，接受手术切除的DCIS患者，未来20年，乳腺癌相关死亡率仅为3.3%，与ACS报道的人群乳腺癌相关死亡率（2.7%）几乎无差别。试问，对于这样一个低度恶性的肿瘤，我们真的需要这么高强度的治疗吗？

对于临床医生，我们该如何预测DCIS发展为浸润性乳腺癌的风险呢？目前，主要依据患者的病理和临床特征来评估，比较主流的有Van Nuys预后指数（简称VNPI）。VNPI对DCIS按肿瘤大小、患者年龄、手术切缘、肿瘤细胞核分级4个方面综合考虑，每一方面评分由1分（最佳）至3分（最差），4个方面总分由最低的4分（最佳）至最高的12分（最差）。VNPI 10～12分者建议行全乳切除术，VNPI 4～6分者可行单纯局部切除术，而VNPI 7～9分者则建议行局部广泛切除联合全乳放疗。然而，目前对于VNPI的临床应用价值仍有争议。此外，研究者也在试图探讨对于低风险的DCIS患者，是否可以规避术后放疗？RTOG9804临床试验旨在低风险DCIS患者（1.钼靶测量／病理确认直径≥2.5cm；2.手术切缘3mm 以上；3.核分级：低或中级）中比较辅助放疗或术后观察的差异。该研究随访7年，结果显示两组患者的局部复发率都很低。文章发布后，M.D. 安德森肿瘤中心的 Dr. Smith评“论道： RTOG9804 试验的纳入标准即为如今低风险 DCIS 的金标准” 。然而，临床医生和低风险 DCIS 患者如何取舍辅助放疗呢？Dr. Smith提出了临床可能的实用策略：首先，评估长期生存状况，因为越年轻健康的患者更有可能从辅助放疗中获益。第二，评估RT可能存在的风险。第三，与患者充分沟通，参考患者的意见。第四，评估同侧乳房复发时挽救性手术的可能性。有些患者可能有条件再做二次乳房肿块切除术，而有些患者只能行全乳切除，这一差别的存在会影响最初治疗方案的选择。

除了参考临床病理因素以外，能否有可靠的分子标志物指导DCIS患者接受最佳的治疗？遗憾的是，现阶段临床实践中仍然没有。本期nature乳腺癌特刊特别推出了DCIS分子标志物研究进展，介绍了目前一些有前景的分子标志物。

1. Oncotype DX DCIS Score

Oncotype DX DCIS试剂盒由Genomic Health开发，通过同时检测12个基因的表达情况，给患者进行打分（0-100分），并根据DCIS score将患者分为高中低三组：低风险组（DCIS score<39）;中风险组（DCIS score 39-54）；高风险组（DCIS score≥55），从而预测接受保乳手术后患者保乳手术后在未来十年内局部复发的风险性。应用Oncotype DX DCIS Score可以甄别一部分高风险患者（依据临床因素评估为低风险），这部分患者可能从辅助放疗中获益的。

2. COX-2，p16和Ki67表达

研究表明，这三个蛋白均表达的DCIS患者，在未来8年内发展为浸润性乳腺癌的可能性为20%；而不表达的患者概率为4%。

DCIS是一类异质性较大的肿瘤，乳腺癌病理组织学分类中根据细胞核形态将DCIS分为低、中、高三个级别，不同级别的DCIS可能具有不同的遗传学起源和发生背景。期待基因组学的研究进展能帮助我们深入理解这类疾病，从而给患者提供最佳的治疗。

参考文献：

1. Hoag H. Molecular biology: Marked progress. Nature 2015;527:S114-S115.

2. Smith BD. When is good enough really good enough? Defining the role of radiation in low-risk ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol 2015;33:686-691.