称作T细胞的白细胞识别和攻击肿瘤细胞，这是免疫反应的一部分，在免疫治疗中反应得到增强
利用免疫系统攻击乳腺癌在20世纪90年代几乎被彻底弃用，但随着乳腺癌疫苗成为可能，这一治疗策略正在逐渐回归。
马里兰州贝塞斯达的沃尔特·里德国家军事医疗中心，Elizabeth Mittendorf查房时遇到的一位患者令她14年后还记忆犹新。这位女病人的乳腺癌成功地得到了治愈，但15年后疾病又复发了。“我想知道，为什么有人还要再次面对曾经已经战胜了的肿瘤？”Mittendorf回忆道。她现在是田纳西休斯顿MD安德森癌症中心的外科肿瘤学家。“对我来说，这说明这位患者的免疫系统辜负了她。”
之后Mittendor便将大部分精力投入到了乳腺癌的免疫治疗——一个正在蓬勃发展的领域。免疫治疗药物可激发机体对恶性肿瘤的免疫反应。针对乳腺癌的免疫治疗还未获批，也还存在许多的不确定性，但现在无疑是一个令人兴奋的时期。在8月份，超过40个乳腺癌免疫治疗的临床试验在世界范围内广泛开展，其中的2项已经步入3期试验阶段——上市前的最终阶段。乳腺癌患者已经从有效的治疗中获益，美国新诊断患者的5年生存率已经达到90%。但是做为一项叫做NeuVax的肿瘤疫苗的3期临床试验的主要研究者，Mettendorf介绍说增强免疫系统对恶性肿瘤攻击力的药物可能能够有效阻止肿瘤复发。
西雅图华盛顿医学院的一位肿瘤学家Mary Disis说，“我们希望有一天免疫治疗能够治愈乳腺癌。免疫系统对癌症抗原具有记忆，能够找到和消灭身体任何部位的转移灶，包括骨和脑。我们只需要研究出在耗竭前怎么样去有效维持这种免疫反应。”
漫长的历史
癌症免疫治疗的概念需追溯到超过一个世纪以前。19世纪初，纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的骨科医生William Coley给患者注射了一只灭毒细菌疫苗来刺激机体的免疫力。在20世纪初，内科医生开始用高剂量白介素-2（IL-2）和干扰素-γ（INFγ）——一些叫做T细胞的抗炎白细胞分泌的炎性细胞因子。在细胞因子的治疗下，一些癌症患者生存期达到几十年，但是高剂量细胞因子产生的炎性反应是全身性的，故可能存在一些威胁生命的不良反应，包括血管渗漏和肾损害。
一个重要突破发生在1996年， MD安德森癌症中心的免疫学家James Allison及其同事指出，可以通过抑制免疫检查点来扩大抗肿瘤免疫反应。这些检查点原本是抑制免疫反应的。机体依赖于这些检查点调节炎症和限制自身免疫性疾病的风险。但是当检查点发挥这一必要作用时，会影响免疫系统摧毁肿瘤的作用。Allison的研究表明阻断位于T细胞表面的CTLA-4检查点可增强针对肿瘤的免疫反应，而比IL-2和IFNγ的不良反应小。
2011年，美国FDA批准了CTLA-4抑制剂伊匹单抗治疗进展期黑色素瘤。在3期研究中，伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者比不用伊匹单抗的患者平均生存延长了4个月。一些反应极好的患者存活至今。
同时，其他研究者在研究T细胞另一个免疫检查点的临床可能性：程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）。PD-1和肿瘤细胞上的配体结合，组成PD-1/PD-L1复合体，把肿瘤细胞从免疫系统中隐藏起来。阻止复合体的形成有益于肿瘤治疗。在2014年12月，PD-1抑制剂nivolumab成为FDA批准的最新免疫检查点治疗药物，主要用来治疗转移性肺癌。今年4月份在欧洲也批准上市。
最初，对于免疫检查点抑制剂对乳腺癌是否有效存在着广泛的怀疑。这种方法只对已经被肿瘤靶向白细胞——肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）侵犯的肿瘤有效。黑色素瘤和肺肿瘤包含很多TILs，使得它们很容易被瞄准，但乳腺癌的TILs水平相对较低。“所以人们认为乳腺癌对免疫治疗反应可能不会那么好，”马里兰巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院的肿瘤学家Leisha Emens说道。“而且因为已经存在治疗乳腺癌非常有效的药物，乳腺癌不像黑色素瘤和肺癌一样具有不能满足的医疗需求。”
但在免疫检查点抑制剂上市的过程中，这一态度已经发生了明显改变。纽约一个非盈利组织癌症研究机构的CEO和科学指导Jill O’donnell-Tormey说，“整个医疗届已经被唤起了用它们治疗所有肿瘤的期待，这就是为什么现在这么多乳腺癌免疫治疗临床试验在进行的原因。”
疫苗试验
癌症研究机构监察的超过40项正在进行的乳腺癌免疫治疗的临床试验中，大约2/3涉及疫苗。乳腺癌疫苗具有很多不同形式，例如NeuVax，来源于细胞表面蛋白HER2，它在一些乳腺肿瘤中大量表达，也是赫赛汀的作用靶点。疫苗从肿瘤细胞DNA或整个肿瘤细胞中提取，有时候它们还可以在实验室从一个病人自身的暴露于肿瘤抗原的白细胞中私人定制出来。
不论来源，癌症疫苗能够刺激特定的抗肿瘤免疫，特别是1型免疫反应。1型免疫反应依赖于可分泌如IFNγ和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等大量炎性因子的CD4辅助T细胞。这些因子反过来激活CD8T细胞，继续攻击和杀死癌症细胞。
但疫苗本身对乳腺癌可能不够有效。例如在NeuVax的1/2期临床研究中，患者的5年无病生存率是89.7%，未接受疫苗者是80.2%——这一结果令人沮丧。但是Mittendorf认为NeuVax可使20%的5年复发率降低一半，“这是非常令人鼓舞的数字，对患者来说很有价值。”
一项叫做PRESENT的3期试验将纳入700名低中HER2表达的早期乳腺癌患者，随机分为NeuVax组或一种叫做粒-巨噬细胞集落刺激因子的免疫刺激药物组。Mittendorf说，如果试验达到研究终点——3年无病生存，FDA会考虑批准其上市。试验结果将于2018年揭晓。
但是更多的研究者相信乳腺癌免疫治疗的未来依赖于疫苗和检查点抑制剂的结合。这样疫苗可刺激乳腺T细胞的反应，而之后检查点抑制剂可扩大和维持免疫反应。关于联合使用NeuVax和检查点抑制剂临床试验的讨论正在进行中，“我认为这是一种很有效的策略，”Mittendorf说。
瞄准靶点
同时，免疫治疗领域也在探索如何将乳腺癌患者和合适类型的免疫治疗相匹配。最常见的乳腺癌类型——雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者能从免疫治疗中获益多少还是个问题，柏林查理特大学医院病理科的医生Carsten Denkert说。构成所有新诊断肿瘤的80%的ER阳性肿瘤大多生长缓慢，对已有的内分泌治疗，如他莫昔芬或芳香化酶抑制剂反应良好。
Mittendorf指出对已有治疗耐药、死于ER阳性肿瘤患者的数目，超过了新诊断为更加具有侵袭性类型乳腺癌患者的数目。这个“挑战和机遇”是使ER阳性乳腺癌患者接受免疫治疗的基础。
马里兰州贝塞斯达国家癌症机构的肿瘤免疫和生物实验室临床试验组主任Christopher Heery说，大部分免疫治疗试验针对的是侵袭力更强的三阴性乳腺癌（TNBC），由于缺乏ER、PR和HER2等靶点，治疗手段较少。MD安德森癌症中心乳腺肿瘤科主任Debu Tripathy指出，癌症细胞携带的突变越多，对免疫系统来说他们就越异类。由于TNBC比其他类型乳癌表达更多的突变抗原，故可能对免疫治疗格外敏感。
研究者希望找出能帮助预测哪些乳腺癌患者对免疫治疗反应最佳的生物标志物，但是可靠的指标似乎还不存在。乳腺癌检查点阻滞还是限于抑制PD-L1。现有的PD-L1抑制剂包括MPDL3280A，一种罗氏生产的程序化单克隆抗体正在进行TNBC的1期试验；默克生产的pembrolizumab正在进行2期试验。开始人们认为更好的应答和更高的PD-L1表达水平相关，因此临床试验排除了PD-L1阴性的患者。但是PD-L1表达水平呈动态变化，不仅个体间表达不同，不同时间也具有不同表达。细胞上调和下调PD-L1是针对炎症的正常反应——上调来降低炎症，炎症消退后则下调。
PD-L1的水平也依赖于取样时间，研究者还在讨论是否PD-L1水平较低就不应入组。Disis说，“一些人说，你需要高水平的PD-L1来让检查点抑制剂起作用，而另一些人说，我们就做做试验，PD-L1什么水平没有关系。”而纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的内科肿瘤学家Heather McArthur认为这并不是一个好的生物标志物。还有其他有前途的标志物，包括一种叫做ICOS的T细胞激活标志物——可以预测黑色素瘤患者对伊匹单抗的反应，以及一个叫做K167的T细胞增殖标志物。
Denkert说，另一种有价值的生物标志物是肿瘤中TILs的数量。ER阳性肿瘤TILs水平较低，但对三阴性或HER2阳性乳腺癌等更具侵袭力的肿瘤来说未必如此。大约25%的侵袭性乳腺癌为“淋巴细胞为主型”，意思是TILs的数量超过了恶性细胞。另外25%完全没有TILs，剩下的50%居中。Denkert的研究表明乳腺肿瘤的TIL数目可其预测对化疗的反应——数量多则反应好——他希望免疫治疗也是如此。“没有淋巴细胞的肿瘤对检查点阻滞有反应的可能性很小，”他说。
使用疫苗来提高TILs数量可能是种很好的方法，Denkert说。但他认为有时候，低TIL水平的肿瘤可能本身就难引起免疫系统的注意，因为没有表达足够的T细胞受体，即便使用这种方法也未必有效。现在Denkert计划在接下来一项德国乳腺组赞助的研究中验证这一假设。
但是Heery警告说不是所有TILs都一样，“它们的特性和它们的数量一样重要。”TILs可以反映1型免疫，也可反映2型——抑制抗肿瘤反应的免疫反应，两种反应截然不同，一些研究者认为乳腺癌中可能存在不同比例的2型TILs数量。Denkert同意这一说法，并介绍说从肿瘤样本中鉴别1型和2型淋巴细胞的方法正在试验中。“免疫学家会说，免疫系统很复杂，我们要看到不同种类的免疫细胞，这完全正确， ”Denkert说，“但是我们病理学家认为鉴别这种特性只是第二步，关键的第一步是量化肿瘤中总的免疫细胞数。如果我们把两个世界结合起来，接受不同方法，我们就能描绘出免疫制治疗的全景图。”
就像其他实验阶段的治疗方法一样，免疫治疗主要在进展转移性乳腺癌中试验。“为了找出迅速起效的药物，研发药物总是首先在转移性疾病中进行， ”Heery说。癌症免疫治疗的问题——尤其是疫苗——是它们需要3个月来建立起充分的反应，“因此如果持怀疑态度的人认为它们不够有效，可能仅仅是因为我们的试验背景有错误。”
最后，免疫治疗治疗早期乳腺癌可能更为有效，McArthur是试验早期疾病的少数研究者之一。她使用一种类似于活检针的工具冰冻肿瘤，选择性地将肿瘤切割成块——小块的肿瘤能够吸引更强烈的针对癌症的免疫反应。她正在研究冷冻消融术联合伊匹单抗对新诊断的ER阳性肿瘤的作用，无论HER2状态。
“这是一个肿瘤领域极度令人兴奋的时期，”她说。“我们目睹着免疫治疗在黑色素瘤和肺癌等其他实体瘤中显著的进展，对于乳腺癌中的成果也持乐观态度。我们正在引领一个新纪元。”
乳腺癌疫苗的试验正在进行中，但是疫苗必须联合其他治疗才最有效
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