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局限性前列腺癌预后新指标：反应性肿瘤间质分级

2015年10月25日

尽管临床上有一些临床病理参数可以用来预测局限性前列腺癌的预后，但是中度风险的患者的临床结局仍难以预测。为提高生物学标志的预测能力，大多数研究人员比较关注肿瘤细胞和分子的改变。然而，在过去的几十年里，许多研究人员却发现前列腺癌的肿瘤基质中一些成分可能也会影响肿瘤的预后。由贝勒医学院Gustavo Ayala博士团队开发了一个相对简单的分级系统来评估反应性肿瘤间质（反应性肿瘤间质分级，或RSG）；在一些研究中，这种分级信息具有较好的预后价值，并且不依赖Gleason分级和其他临床预后因素^1,2。以往的研究比较关注接受了根治性前列腺切除术的患者，缺少对接受其他治疗措施的患者其反应性肿瘤间质分级的预后价值的研究。最近Saeter和他的同事在一项基于挪威的前列腺癌大样本人群队列研究³中，评估了反应性肿瘤间质分级是否有助于预测前列腺癌特异性死亡事件。该研究中的前列腺癌患者均为Aust–Agder中心医院在1991年至1999年间确诊的病例，并排除了那些已经发生转移或前列腺特异性抗原（PSA）>100的病例，最后共有278例患者纳入该研究的结果分析。这些患者的治疗方式包括：耻骨后前列腺癌根治术，放射治疗，激素治疗，保守观察。所有患者的病理切片均有两位经验丰富的泌尿病理学家进行阅片，并参照2005年国际泌尿学会Gleason分级共识进行Gleason分级。反应性肿瘤间质分级则是根据Saeter和他的同事提供的方法进行。

在研究队列中，反应性肿瘤间质分级为0级，1级，2级，3级的患者分别有100例 (占36%), 75例(占27%), 62例(占22%), and 41例(占15%)。Gleason分级和反应性肿瘤间质分级之间存在较低的相关性，但具有显著的统计学意义。在该研究人群中有57例死于前列腺癌，进行Kaplan-Meier分析发现，反应性肿瘤间质分级间生存曲线的差异具有显著的统计学意义（P <0 .005）。相比于反应性肿瘤间质分级为0级的患者，反应性肿瘤间质分级为1级的患者前列腺癌特异性死亡风险增加了3倍。在把PSA水平、临床T分期、Gleason分级、根治手术治疗的影响考虑进来之后，反应性肿瘤间质分级与前列腺癌特异性死亡风险之间的相关性仍然具有显著的统计学意义。

Saeter团队的研究结果填补了之前研究的空白，他们发现反应性肿瘤间质分级可提供更多的预后信息，而且不受包括Gleason分级在内的传统临床预后因素的影响。这也是首次基于大样本人群队列的前列腺癌穿刺活检研究。

目前有一系列的生物学标志被认为对前列腺癌有预测预后的价值，如PTEN 和 ERG，包括一些商业性试验也涉及该领域（健康基因公司、Myriad 遗传学公司、GenomeDx公司）。很明显，研究人员在研究这种或那种生物学标志作为预后指标时，应该了解它们相对于反应性肿瘤间质分级是否能提供更多的预后价值，毕竟反应性肿瘤间质分级仅需阅读临床现有的H&E切片即可。有趣的是，Heaphy及他的同事研究⁴表明，前列腺癌周围间质内染色体端粒缩短与不良预后相关，因此，明确间质细胞端粒缩短与反应性肿瘤间质分级是否有相关性变得十分重要。

当然，后续将会有更多的研究来进一步验证反应性肿瘤间质分级的临床实用价值，包括切片阅片者间的重复性分析。有趣的是，在这个全基因组测序、科学技术日益复杂的时代，基于简单的H&E染色切片评价方法却最终可能成为一个广泛应用的新标准。

参考文献

1.Yanagisawa N, Li R, Rowley D, et al. Stromogenic prostatic carcinoma pattern (carcinomas with reactive stromal grade 3) in needle biopsies predicts biochemical recurrence-free survival in patients after radical prostatectomy. Hum Pathol. 2007;38(11):1611-1620.

2.Ayala G, Tuxhorn JA, Wheeler TM, et al. Reactive stroma as a predictor of biochemical-free recurrence in prostate cancer. Clin Cancer Res. 2003;9(13):4792-4801.

3.Saeter T, Vlatkovic L, Waaler G, et al. The prognostic value of reactive stroma on prostate needle biopsy: A population-based study. Prostate. 2015;75(6):662-671.

4.Heaphy CM, Yoon GS, Peskoe SB, et al. Prostate cancer cell telomere length variability and stromal cell telomere length as prognostic markers for metastasis and death. Cancer Discov. 2013;3(10):1130-1141.