中国好声音丨张涛教授：UNION Ⅲ期研究中期分析，短程放疗+免疫联合化疗治疗局部晚期直肠癌3年EFS率达91.3%

局部晚期直肠癌的治疗已由传统围手术期模式逐步进入全程新辅助治疗（TNT）时代，但复发和远处转移仍是影响长期结局的主要问题。既往随机研究中，以放化疗为基础的TNT方案3年无病生存率约为64.5%～76%，提示单纯优化放疗与化疗的排序和强度，疗效可能已接近平台期。

免疫检查点抑制剂为错配修复功能缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）直肠癌带来了重要突破，但超过90%的结直肠癌为错配修复功能完整（pMMR）或微卫星稳定型，对免疫单药通常不敏感。短程放疗可能通过促进肿瘤抗原释放、招募CD8阳性T细胞等机制增强免疫应答，为放疗、免疫治疗与化疗联合提供了生物学依据。

UNION研究是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究，旨在评估短程放疗后卡瑞利珠单抗联合CAPOX用于局部晚期直肠癌的价值。此前公布的主要终点结果显示，盲态独立评审委员会（BIRC）评估的病理完全缓解（pCR）率为39.8%，显著高于对照组的15.3%。本次报告聚焦预设的EFS中期分析，并更新OS、无病生存（DFS）及全治疗周期安全性数据。

研究设计与入组人群：研究在中国9家医院开展，纳入18～75岁、未经治疗、经组织学确认的直肠腺癌患者，MRI临床分期为cT3～4或N+，肿瘤下缘距肛缘不超过10cm，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分，且计划在新辅助治疗后接受手术。2021年7月23日至2023年3月1日，共231例患者按1∶1随机分配至试验组（113例）或对照组（118例），随机分层因素为临床T分期和N分期。该研究已注册于ClinicalTrials.gov（NCT04928807）。

治疗方案：试验组先接受短程放疗（25Gy，5次分割），间隔1周后接受2个21天周期的卡瑞利珠单抗（200mg，第1天静脉给药）联合CAPOX（卡培他滨1000mg/m²、每日2次、第1～14天口服；奥沙利铂130mg/m²、第1天静脉给药）。对照组接受长程放化疗（50.4Gy，28次分割，同步卡培他滨825mg/m²、每日2次），间隔2周后接受2周期相同CAPOX方案。两组均在放疗结束后10周内行全直肠系膜切除术，术后接受6周期辅助CAPOX；试验组同时接受辅助卡瑞利珠单抗，随后单药治疗，自新辅助阶段起累计最多17周期。

终点与统计分析：研究主要终点为BIRC评估的pCR率，已在既往报告中公布。本次正式检验的关键次要终点为研究者评估EFS，定义为随机分组至影像学进展导致无法手术、局部复发、远处转移或任何原因死亡。中期分析在至少32例EFS事件发生后启动，双侧显著性界值为P<0.0102。EFS和OS在意向治疗人群中分析；R0切除患者进行预设DFS分析。鉴于OS事件数有限，本次OS仅作描述性报告，未进行正式假设检验。

1.疗效数据

入组患者中，93%为pMMR，82%具有至少一项高危因素（cT4、cN2、壁外血管侵犯或直肠系膜筋膜受累）。截至2025年10月1日，试验组与对照组中位随访时间分别为36.7个月和34.7个月。试验组106例、对照组101例接受手术；术后接受辅助治疗的患者比例分别为91%和87%，完成6周期辅助CAPOX的比例分别为38%和34%。试验组辅助卡瑞利珠单抗中位治疗周期数为4，实际暴露低于方案规划。

• 研究者评估EFS达到预设优效标准：试验组发生9例EFS事件（8%），对照组发生25例（21%）。两组3年EFS率分别为91.3%（95%CI 83.9%～95.4%）和77.4%（95%CI 67.9%～84.4%），绝对差异为13.9个百分点；分层HR=0.33（95%CI 0.15～0.71），双侧log-rankP=0.0029，低于0.0102的预设界值。

图1. 研究者评估的EFS Kaplan–Meier曲线及风险人数表

• BIRC评估支持EFS结果：BIRC共记录40例EFS事件，试验组与对照组分别为12例和28例；3年BIRC评估EFS率分别为87.2%（95%CI 78.2%～92.7%）和73.7%（95%CI 63.6%～81.4%），分层HR=0.41（95%CI 0.21～0.81）。开放标签设计下，该结果与研究者评估方向一致，增强了EFS结果的稳健性。

• OS尚处早期：截至数据截止，共发生15例死亡，试验组4例、对照组11例。两组3年OS率分别为96.3%（95%CI 90.4%～98.6%）和89.8%（95%CI 81.7%～94.4%），分层HR=0.35（95%CI 0.11～1.10）。由于置信区间跨1且事件数有限，现阶段不能据此作出OS获益的确定性结论。

• R0切除患者DFS：在试验组100例和对照组96例R0切除患者中，分别发生7例和18例DFS事件；3年研究者评估DFS率分别为92.6%（95%CI 85.1%～96.4%）和81.4%（95%CI 71.5%～88.2%），分层HR=0.33（95%CI 0.14～0.80）。

图2. BIRC评估EFS（A）、OS（B）及R0切除患者研究者评估DFS（C）

2.探索性分析

预设亚组分析显示，多数亚组的EFS风险比点估计有利于试验组，包括pMMR人群（未分层HR=0.35，95%CI 0.16～0.74）和高危人群（未分层HR=0.29，95%CI 0.13～0.64）。无论是否达到pCR，点估计亦均倾向试验组，但其置信区间较宽，不能据此确认pCR与长期EFS获益之间的预测关系。

需要审慎的是，N0和低危亚组的点估计未呈现同向趋势，且这些亚组事件数少、置信区间很宽；研究亦未报告可用于确立差异疗效的交互作用检验。因此，亚组结果主要用于观察一致性和提出假设，不宜据此选择或排除特定患者。PD-L1 CPS与TPS亚组的点估计总体倾向试验组，但超过30%的患者存在PD-L1表达数据缺失，其预测或预后价值仍待进一步验证。

图3. 研究者评估EFS的预设亚组分析

3.安全性数据

安全性分析按实际接受治疗分组，试验组115例、对照组112例。全治疗周期内，任何级别治疗相关不良事件发生率分别为98%和96%，3级及以上治疗相关不良事件发生率分别为51%和48%。常见3或4级治疗相关不良事件以血液学毒性为主：淋巴细胞计数降低（20% vs 28%）、白细胞计数降低（11% vs 14%）、中性粒细胞计数降低（11% vs 12%）和血小板计数降低（6% vs 13%）。

治疗相关严重不良事件发生率分别为19%和13%，其中较常见者为血小板计数降低（1% vs 5%）和放射性胃肠炎（2% vs 4%）。试验组发生1例治疗相关死亡，原因为化疗相关脓毒性休克，研究者判定与卡瑞利珠单抗无关；对照组无治疗相关死亡。卡培他滨和奥沙利铂减量比例在试验组分别为19%和23%，对照组分别为29%和30%，提示联合卡瑞利珠单抗未明显增加化疗减量需求。

手术并发症发生率两组均为35%，常见事件包括肢体静脉血栓、肠梗阻和腹腔感染，无手术并发症相关死亡。整体安全性与既往认识一致，但免疫联合方案的远期毒性及患者报告结局仍需继续随访。

UNION研究预设中期分析显示，在局部晚期直肠癌患者中，短程放疗后序贯卡瑞利珠单抗联合CAPOX，较长程放化疗后CAPOX显著提高3年研究者评估EFS率，并获得BIRC评估结果支持。该方案在pMMR和高危患者占比较高的人群中显示出具有统计学意义的EFS改善，且总体安全性和手术安全性未出现新的明显信号，为放疗、免疫治疗与化疗协同的围手术期策略提供了Ⅲ期证据。

解读结果时需把握若干边界。首先，本次EFS分析仅基于34例研究者评估事件，OS仅15例死亡且未进行正式假设检验，长期生存获益尚未确立。其次，研究比较的是两套整体治疗策略，而非析因设计，无法区分短程放疗、免疫治疗及辅助免疫暴露各自的独立贡献；对照方案也并非当前完整的现代TNT方案。再次，试验组辅助卡瑞利珠单抗实际疗程低于计划，新辅助巩固化疗仅2周期，结果向不同治疗强度和疗程外推时需谨慎。此外，研究仅纳入中国患者，开放标签设计、部分亚组事件数有限、PD-L1数据缺失较多，以及未收集低位前切除综合征等直肠功能结局，均限制了结论的全面性。

后续应继续完成EFS最终分析和长期OS随访，并在当代TNT框架下开展直接对照，明确最佳放疗分割、免疫治疗时序与疗程。对于达到临床完全缓解的患者，还需在延长评估等待时间、规范器官保留和“观察等待”策略的研究中验证该方案，同时补充生活质量、直肠功能和远期安全性结局，以判断其能否在提高疾病控制的同时实现更完整的治疗价值。