间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合是非小细胞肺癌（NSCLC）中一类重要的驱动基因变异。近年来，ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI ）的持续迭代，显著改善了该分子亚型患者的治疗结局，推动ALK阳性晚期NSCLC的治疗目标由延缓疾病进展向长生存乃至“临床治愈”探索不断延伸[1,2]。作为洛拉替尼一线治疗的关键Ⅲ期研究，CROWN研究持续更新的随访结果，为ALK阳性晚期NSCLC实现长期疾病控制提供了重要循证依据。
今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会进一步公布CROWN研究循环肿瘤DNA（ctDNA）分析，围绕耐药机制及早期进展、长期应答相关分子特征展开，使临床对洛拉替尼一线治疗的认识，从长期疗效延伸至获益差异背后的分子生物学基础[2,3]。在此背景下，肿瘤资讯特邀河南省肿瘤医院王启鸣教授，深度解读 CROWN 研究 7 年长生存数据、“临床治愈”前景及 ESMO 大会 ctDNA 最新研究进展，旨在为临床同道提供实用参考。
郑州大学附属肿瘤医院、河南省肿瘤医院
河南省医学科学院肿瘤研究所所长，河南省肿瘤医院内科主任
美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
国际肺癌研究会(IASLC) 会员、AACR会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
全国卫生健康系统先进工作者、全国第四届“白求恩式好医生“、中国好医生
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会主任委员
Cancer、 Annals of Oncology等46个SCI期刊审稿人
《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal
Pulmonary and Critical Care Medicine》编委
七载砺剑：持久获益与"零"新增颅内进展，洛拉替尼推动 ALK 阳性 NSCLC 慢病化管理
王启鸣教授：ALK融合是NSCLC重要驱动基因，多见于年轻、不吸烟人群且易出现脑转移，ALK-TKIs的应用已显著改善了这类患者的生存结局。CROWN研究是一项全球、随机、多中心的Ⅲ期临床研究，纳入296例既往未接受系统治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者，按1∶1接受洛拉替尼或克唑替尼治疗，主要终点为盲态独立中心评审（BICR）评估的无进展生存期（PFS）[1]。2024年发表于《临床肿瘤学杂志》的5年随访显示，研究者评估的两组中位PFS分别为未达到和9.1个月，疾病进展或死亡风险降低81%（HR=0.19，95%CI 0.13～0.27），5年PFS率分别为60%和8%，洛拉替尼由此创下了晚期NSCLC单药靶向治疗迄今最长的PFS纪录[4]。随着随访时间进一步延长，这一纪录仍在持续刷新。
2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告、同期发表于《肿瘤学年鉴》的7年随访显示，两组中位PFS分别为未达到（95%CI 68.5个月～NR）和9.1个月，疾病进展或死亡风险降低81%（HR=0.19，95%CI 0.13～0.26），7年PFS率分别为55%和3%，洛拉替尼的PFS获益在各预设亚组中保持一致[2]。
从5年随访到7年随访，洛拉替尼组PFS率仅下降5个百分点（60%→55%），仍维持在55%的高位，意味着超过半数患者持续无进展生存。同时，Kaplan-Meier曲线尾部趋于平稳，呈现出"长期平台期"模式，进一步支持其持久获益特征[2,4]。进一步分析显示，在使用洛拉替尼治疗的前24个月内未发生PFS事件的患者，其在7年后仍存活且无疾病进展的概率为79%[2]。
洛拉替尼的持久获益不仅体现在全身疾病控制上，其在颅内保护方面的优势同样突出。针对脑转移难题，洛拉替尼实现“防治并举”。CROWN七年随访显示，洛拉替尼治疗30个月后未出现新增颅内进展事件；两组中位颅内进展时间分别为未达到和16.4个月（95%CI 12.7～21.9），颅内进展风险比（HR）=0.06（95%CI 0.03～0.12），即洛拉替尼组颅内进展或脑转移风险降低 94%[2]。
为进一步评估一线洛拉替尼治疗的长期总获益（包括后续治疗的影响），2026年WCLC进一步公布了CROWN研究七年随访的PFS2数据。洛拉替尼组与克唑替尼组中位随访分别为84.9和86.0个月时，中位PFS2分别为未达到（95%CI 80.0个月～NR）和34.7个月（95%CI 24.9～44.4），HR为0.43（95%CI 0.31～0.59），其中洛拉替尼组7年PFS2率达57%[5]。可见，延长随访至首次后续系统治疗后，洛拉替尼一线起始治疗的获益仍持续存在，进一步支持“好药先用”的治疗策略。
综上，持续的全身疾病控制与长期颅内保护作用，为ALK阳性晚期NSCLC患者迈向长期“慢病化”管理奠定了重要基础。
向愈而行：凝聚医患共识，兼顾疗效与安全，探索“临床治愈”新路径
王启鸣教授：CROWN研究7年随访使ALK阳性晚期NSCLC的“长期疾病控制”从治疗愿景逐步走向现实，也让“临床治愈”成为值得进一步探索的治疗目标。今年9月5日，由中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会发起的《中国ALK阳性晚期NSCLC“临床治愈”蓝皮书》[6]（以下简称“蓝皮书”）发布。作为国内首份聚焦该领域“临床治愈”认知与实践的专项权威文件，蓝皮书围绕概念内涵、评价维度与实践路径展开探索，为患者勾勒从“慢病化管理”迈向“临床治愈”的发展方向，并为实体瘤领域相关理念的落地提供中国临床实践参考。
目前，项目阶段性调研结果于WCLC 2026公布。研究采用混合方法，结合文献综述、定性定量调查，其中，定性研究对10名医生和10名ALK阳性患者开展半结构式访谈；定量调查纳入190名医师和150名患者，从临床实践与患者体验两个层面考察这一概念的意义。定性访谈结果显示，医师和患者中均有80%（各8/10）支持“临床治愈”概念。对于“ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者接受一线治疗后，持续无进展达到或超过5年，可考虑视为临床治愈”这一潜在界定，研究报告的认同比例为60%（6/10）。受访者同时强调，应构建长期、全面、贯穿全程且以患者为中心的照护模式，在关注疾病控制的同时，持续重视患者的生活质量与长期生存需求[7]。此外，定量调查结果显示，90.5%的医师和84.0%的患者认可将“临床治愈”作为ALK阳性晚期NSCLC的治疗目标[7]。定性与定量调查结果共同表明，医患双方对长期治疗获益的期待，正进一步延伸至持久疾病控制、高质量长期生存，以及日常生活和社会功能的恢复。
图5 受访医生和患者对于将“临床治愈”作为长期治疗目标的认可度
由此，“临床治愈”的探索逐渐从生存时间的延长，延伸至生活质量的维持、社会功能的恢复以及对未来的重新规划。回应这些期待，既需要持久的疾病控制，也需要良好的安全性与规范管理，以支撑治疗的连续性，而洛拉替尼7年随访显示，长期安全性特征与既往结果一致，整体保持稳定，未见累积毒性，也未出现随治疗时间延长而新增的安全性信号。治疗相关不良事件主要发生于前24个月，值得注意的是，早期规范的剂量调整并未影响PFS或颅内进展时间[2]。这也让医患在面对治疗初期出现的不适症状，能够通过及时识别不良反应、合理调整剂量与持续随访，共同寻找适合患者的治疗节奏，为长期坚持治疗、回归生活提供支持。期待随着治疗与全程照护的持续完善，更多患者能够将长期生存转化为充实、有质量的生活，让"临床治愈"从理念走向现实，成为医患共同努力可及的目标。
分子新证：解析耐药机制，探索长期应答预测标志，深化个体化治疗
王启鸣教授：尽管洛拉替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC可带来持久的PFS获益，但仍有约20%的患者在治疗1年内出现疾病进展或死亡[3]。因此，探索潜在耐药机制及早期进展与长期应答的相关因素，有助于进一步完善ALK阳性晚期NSCLC的个体化治疗。本次ESMO大会对CROWN研究洛拉替尼组开展ctDNA分析，纳入120例基线血浆样本及18例进展患者提供治疗结束时（EOT）样本，其中17例具有配对基线与EOT样本。
结果显示，配对样本中均未发现新出现的ALK靶点内耐药突变，潜在耐药机制涉及RTK/RAS/MAPK旁路，以及炎症反应、血管生成等肿瘤相关通路。 这一结果提示，在所分析的样本中，洛拉替尼一线治疗后的耐药可能更多涉及多种ALK非依赖性机制。结合其对多种ALK突变的临床前抑制活性，上述发现进一步补充了对洛拉替尼一线应用后耐药特征的认识[3]。对于发生进展的患者，分子评估需要关注旁路激活及其他共存改变，以帮助理解疾病进展原因。
基线ctDNA分析进一步显示，早期进展者与长期应答者具有不同的分子特征。研究将治疗一年内发生PFS事件的患者定义为早期进展者（EP），将七年时仍无PFS事件的患者定义为长期应答者（LTR）；两类患者基线检出的基因组改变数中位数分别为10个和6个，提示早期进展可能与较高的基因组复杂性相关。在发生颅内进展的患者中，FGFR4、DICER1及ARAF基因组改变的检出比例为25%～38%，未发生颅内进展患者的相应比例均不超过3%。这些发现提示，即使具有相同的ALK驱动基因异常，共存分子改变仍可能影响疾病进程及治疗结局[3]。
除基线分子特征外，治疗期间的ctDNA动态变化也具有研究价值。研究采用基线甲基化检测估算的肿瘤分数（TF）进行纵向评估，结果显示基线TF水平与PFS预后相关，治疗第4周和第24周TF下降与更长PFS相关。这提示治疗早期的分子变化可能为远期疗效判断提供补充信息，后续研究可进一步明确其在临床监测中的应用价值。
小结
从随机对照研究确立一线治疗优势，到七年随访证实持久获益，再到分子机制研究探索耐药与应答差异，CROWN研究持续深化了对ALK阳性晚期NSCLC长期治疗的认识[1-4]。持久的全身与颅内疾病控制，为晚期肺癌慢病化管理奠定了循证医学基础；对长期获益人群及耐药机制的进一步探索，则为个体化治疗提供了新的方向。随着长期随访与转化研究不断深入，期待以更精准的治疗和全程管理，将持久缓解转化为更长生存，推动ALK阳性晚期NSCLC从长期疾病控制向“临床治愈”的目标迈进。
[1] Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2020;383(21):2018-2029.
[2] Shaw AT, Solomon BJ, Felip E, et al. Lorlatinib versus crizotinib as first-line treatment for advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer: 7-year update from the phase III CROWN study. Ann Oncol. 2026;37(9):1242-1252.
[3] Solomon BJ. Characterizing resistance mechanisms and predictors of early progression and long-term response to lorlatinib: Circulating tumor DNA (ctDNA) analyses from the CROWN study. ESMO Congress 2026; 24 October 2026; Madrid, Spain. Abstract 2636RO.
[4] Solomon BJ, Liu G, Felip E, et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. J Clin Oncol. 2024;42(29):3400-3409.
[5]Bauer T, Shaw AT, Mok TSK, et al. Patterns of progression and efficacy of subsequent therapy in patients with advanced ALK-positive NSCLC in the phase 3 CROWN study. WCLC, 2026, P3.229.
[6]《中国ALK阳性晚期NSCLC「临床治愈」蓝皮书》. 2026.
[7]Li W, et al. Patients’ and Physicians’ perception on “Clinical Cure” in Locally Advanced or Metastatic NSCLC: A Nationwide Survey in China. WCLC 2026; Abstract EP12.21.
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