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一项大型国际真实世界队列研究显示，地舒单抗治疗肺癌骨转移患者与更低 2 年全因死亡率及 SRE 风险相关

11月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

骨转移是晚期肺癌的常见远处转移之一，可引发骨相关事件（SREs），增加患者发病率与死亡风险。2026 年4月，中国台湾义守大学C.Y. Chen教授团队在Clinical Oncology发表了一项基于 TriNetX 全球临床研究平台的大型国际回顾性队列研究，在 52521 例肺癌合并骨转移患者中评估地舒单抗使用与 2 年全因死亡率及新发 SRE 的关联。经倾向评分匹配（PSM）后，使用地舒单抗的患者 2 年全因死亡率低于未使用者（53.8% vs 55.1%；HR 0.74，95% CI 0.69—0.80，P<0.001），SRE 风险也更低（HR 0.42，95% CI 0.33—0.53，P<0.001），为地舒单抗在肺癌骨转移人群中的临床价值增添了真实世界证据。

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肺癌骨转移与 SRE：亟待管理的临床负担

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，骨转移在晚期肺癌患者中十分常见，SRE 可进一步增加患者的发病率与死亡率。原文援引的前瞻性研究数据显示，Ⅳ 期非小细胞肺癌（NSCLC）患者初诊时骨转移发生率达 48%，发生骨转移的患者中 45% 经历了 SRE，包括骨放疗（15.3%）、病理性骨折（4.7%）、高钙血症（2.2%）和脊髓压迫（1.1%）。

目前，骨靶向药物是骨转移管理及预防或延缓 SRE 的重要治疗策略之一。地舒单抗是一种全人源单克隆抗体，通过抑制核因子 κB 受体活化因子配体（RANKL），阻止破骨细胞的形成、功能与存活。然而，既往评估地舒单抗在晚期肺癌骨转移患者中作用的研究多为特定瘤种或治疗方案、单中心或小样本，且关于生存与 SRE 获益的结论并不一致。为此，研究者利用大型国际数据集，评估地舒单抗与肺癌骨转移患者结局（生存与 SRE）之间的关联，并通过亚组分析探索更可能观察到关联的患者人群。

基于 TriNetX 平台的大型国际队列与倾向评分匹配设计

这是一项回顾性队列研究，数据来源于 TriNetX 全球临床研究平台。该平台汇集了 19 个国家 120 余家医疗机构超过 2.5 亿患者的去标识化电子医疗记录。研究纳入 2010 年 1 月 1 日至 2020 年 12 月 31 日期间同时确诊肺癌与骨转移的成年患者，随访 2 年。曾使用地舒单抗者进入研究组，未使用者进入对照组。为减少混杂，研究排除了有既往 SRE、骨质疏松、多发性骨髓瘤、类风湿关节炎、乳腺癌或前列腺癌的患者，以及使用其他骨靶向药物的患者。

截至 2023 年 8 月 20 日，共有 52521 例患者符合条件，其中 4280 例（8.1%）使用过地舒单抗。研究采用 1:1 倾向评分匹配，就人口学特征、吸烟状态、合并症以及化疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、免疫治疗等肿瘤相关治疗进行平衡。匹配后，研究组与对照组各 2735 例，各协变量标准化差异均小于 0.1，基线特征均衡（表1）。主要结局为2 年内的全因死亡率（研究组自首次接受地舒单抗治疗的日期开始计算，对照组自首次确诊肺癌合并骨转移的日期开始计算）；次要结局为随访期内新发 SRE 风险，包括病理性骨折、高钙血症、骨放疗和脊髓压迫。分析采用 Cox 比例风险模型与 Kaplan-Meier 生存分析，并按年龄、性别、吸烟状态、病理类型、驱动基因、抗肿瘤治疗及其他转移部位进行亚组分析，各亚组均独立重新匹配。

表1 倾向评分匹配前后，研究组（使用地舒单抗）与对照组（未使用地舒单抗）的基线特征

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地舒单抗使用与更低 2 年全因死亡率及 SRE 风险相关

匹配后队列分析显示，使用地舒单抗的患者 2 年全因死亡率为 53.8%，低于未使用者的 55.1%（HR 0.74，95% CI 0.69—0.80，P<0.001）；中位生存时间更长（467 天 vs 292 天）；2 年新发 SRE 比例也更低（3.9% vs 7.5%；HR 0.42，95% CI 0.33—0.53，P<0.001）（表2）。

表2 主要和次要结局

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主要结局：2 年全因死亡率降低

2 年随访期内，研究组与对照组分别观察到 1471 例（53.8%）和 1507 例（55.1%）死亡。Cox 比例风险模型显示，研究组全因死亡率显著低于对照组（HR 0.741，95% CI 0.690—0.797，P<0.0001）。Kaplan-Meier 分析显示，随访末期研究组生存概率高于对照组（40.1% vs 33.9%，log-rank 检验 P<0.001），中位生存时间分别为 467 天和 292 天（图1）。

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图1 主要结局的Kaplan-Meier事件发生时间曲线

次要结局：SRE 风险更低

2 年随访期内，研究组发生 SRE 106 例（3.9%），对照组 204 例（7.5%），研究组 SRE 风险显著更低（HR 0.419，95% CI 0.331—0.530，P<0.0001）。反向 Kaplan-Meier 估计同样显示，研究组随访期内发生 SRE 的概率显著更低（log-rank 检验 P<0.001）（图2）。

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图2 次要结局的累积概率曲线

亚组分析：关联在多数人群中保持一致

生存结局方面，地舒单抗使用与更低死亡风险的关联在多数亚组中一致：年龄 18—64 岁（HR 0.80）、65—84 岁（HR 0.70）、≥85 岁（HR 0.62）；男性（HR 0.75）与女性（HR 0.72）；曾吸烟者（HR 0.69）与从不吸烟者（HR 0.82）；非鳞 NSCLC（HR 0.78）；存在 EGFR 突变（HR 0.76）；未接受 TKI（HR 0.76）或未接受免疫治疗（HR 0.77）；接受化疗（HR 0.82）与未接受化疗（HR 0.63）；以及伴肾上腺或肾转移（HR 0.61）、肝转移（HR 0.70）、脑转移（HR 0.65）、肺转移（HR 0.76）等其他转移部位的患者（表3）。

表3 各亚组中主要结局的风险比及百分比

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SRE 结局方面，地舒单抗使用与 SRE 风险降低的关联同样见于多个亚组，包括不同年龄层、性别、吸烟状态、非鳞 NSCLC（HR 0.69）以及伴肾上腺或肾转移（HR 0.57）的患者（表4）。需要指出的是，上述亚组均为独立匹配队列的关联性分析，结果提示相关性，不能据此推断特定人群的因果获益。

表4 各亚组中次要结局的风险比及百分比

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文章总结

作者讨论：结果与部分既往研究一致，仍需前瞻性验证

作者讨论认为，本研究结果与既往部分提示地舒单抗在肺癌骨转移患者中生存获益的研究一致；亚组分析显示非鳞组织学患者的生存关联与既往回顾性研究相似。作者同时援引了一项两项随机试验的合并分析——该分析在晚期 NSCLC 一线化疗基础上加用地舒单抗未显示总生存的显著额外获益，作者认为差异可能与该合并分析纳入了有无骨转移的患者有关。作者还提及 RANKL 抑制抗肿瘤作用的临床前与临床证据，作为观察到的生存关联的可能解释之一。作者结论指出，在这一大型国际队列中，使用地舒单抗的患者死亡率更低、SRE 更少，为支持其临床获益的日益增长证据增添了新的内容，同时强调需要设计良好的前瞻性研究验证并拓展上述发现。

研究局限性：数据库固有约束与潜在偏倚

作者明确提出了若干局限。其一，TriNetX 数据库存在固有约束，骨转移的严重程度与部位仅在相应编码计费时可见，平台去标识化后无法获取各中心容量或机构特征信息。其二，电子病历数据存在录入错误及部分临床细节（如疾病严重程度、功能状态、社会经济因素）捕获不全的问题，且无骨密度数据；地舒单抗的用药时长与给药间隔可能存在个体差异，详细给药模式无法获取；尽管采用了 PSM，体力状态或疾病负荷等未测量因素仍可能导致残余混杂。其三，研究入组跨越 12 年，期间肺癌治疗格局的变化（如新型靶向药物与免疫治疗的引入）可能影响结局。此外，由于生存期计算开始时间在研究组定义为首次使用地舒单抗的日期、对照组为首次确诊骨转移的日期，存在引入永生时间偏倚的可能，作者认为这可能导致地舒单抗效应被低估。此外，本研究未报告安全性结局，地舒单抗相关不良事件情况无法从本研究数据中获知。

参考文献

[1] Shiau BW, Hsu WH, Wei YF, et al. Clinical features associated with outcomes in lung cancer patients treated with denosumab. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2026;52:104067. doi:10.1016/j.clon.2026.104067.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-WJH