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RENOIR研究：利妥昔单抗联合来那度胺维持治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤——年龄分层下的疗效与安全性再审视

10月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）的维持治疗策略一直是临床探索的热点。对于不适合高强度治疗（如自体干细胞移植）的老年患者，如何在疗效与安全性之间取得平衡，是制定治疗决策的核心挑战。来那度胺联合利妥昔单抗（R2方案）已在R/R惰性淋巴瘤的诱导治疗中展现出确切疗效，但其作为维持治疗的价值尚缺乏前瞻性随机证据。由意大利淋巴瘤基金会（FIL）开展的RENOIR研究，是首个评估R2对比单药利妥昔单抗（R）维持治疗在老年R/R FL患者中疗效与安全性的Ⅲ期随机对照试验。该研究结果近期发表于Blood Advances杂志，为这一临床空白提供了重要参考。

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RENOIR是一项由FIL在28个意大利中心开展的多中心、Ⅲ期、开放标签随机试验。入组患者为年龄>65岁或不适合大剂量化疗联合自体干细胞移植的1/2级或3A级FL患者，处于晚期、按GELF标准需要治疗，且既往接受过1~2线含利妥昔单抗方案。入组后患者先接受4个周期（部分可延长至6个周期）研究者选择的免疫化疗（R-CHOP21、BR、R-CVP或R-FND）。达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者按1:1随机分配至标准组（R维持，375 mg/m²，每90天一次，共8个周期）或试验组（R2维持：R同上，来那度胺10 mg/d，第1~21天，每28天一次，计划24个周期）。维持治疗持续24个月或直至复发、进展、撤回知情同意或出现不可接受毒性。

主要终点为随机化后的2年无进展生存（PFS）率，预期风险比（HR）为0.5。次要终点包括总生存期（OS）、至下次治疗时间（TTNT）、毒性及分子学缓解/复发率。研究采用O'Brien-Fleming成组序贯设计，计划入组128例随机化患者（每组64例），以5%双侧α误差和80%把握度检测18%的2年PFS绝对提升。

研究结果：主要终点未达，年龄分层显露差异

2014年5月至2022年10月，共入组152例患者，中位年龄71岁，41%年龄<70岁，76%为复发疾病，24%对末次治疗难治，70%既往接受过1线治疗。诱导治疗后，129例（85%）达到客观缓解（CR 58%），随机分配至R组（n=65）或R2组（n=64）。R组4例未开始维持治疗，R2组全部开始治疗。

中位随访68个月，主要终点2年PFS率在R2组为73%（95% CI 60~83），R组为64%（95% CI 50~74），HR 0.73（95% CI 0.46~1.16），P=0.183，差异未达统计学显著，且低于预设的临床相关性阈值（HR≤0.50）。R2组中位PFS为48.6个月，R组为39.9个月。2年OS率分别为80%和89%（HR 1.12，95% CI 0.61~2.03，P=0.72），中位OS在R2组为104.2个月，R组未达到。TTNT分析显示R2组2年内启动新挽救治疗的概率为6.7%，低于R组的22.4%（HR 0.60，95% CI 0.32~1.15，P=0.124），虽未达显著，但呈现有利趋势。
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图1. 生存率分析：(A)总人群的PFS和OS；(B)主要终点：随机分组PFS；（C）随机分组OS；（D）TTNT

在探索性、非预设的亚组分析中，年龄<70岁成为R2获益的显著效应修饰因子：该亚组中R2对比R的PFS HR为0.32（≥70岁为1.01），交互作用P=0.042；OS HR为0.29（≥70岁为1.59），交互作用P=0.056。调整POD24/难治状态和既往R维持后，年龄与治疗的交互作用依然存在（PFS交互P=0.011）。<70岁患者中，R2组2年PFS达96%（R组69%），2年OS为100%（R组91%）。研究者强调，该分析非预设、未校正多重比较，仅具假设生成性质。
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图2.按亚组分析的PFS：(A)一项计划外的探索性亚组分析表明，对于年龄<70岁的患者，R2组的PFS优于R；(B)按随机化组和年龄列出的PFS

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图3. 亚组分析的OS率：(A)一项计划外的探索性亚组分析表明，在年龄<70岁的患者中，R2的OS获益优于R；(B)按随机化组和年龄列出的OS

安全性方面，R2组3/4级中性粒细胞减少（P<0.001）和胃肠道不良事件（P=0.032）显著更常见，3级以上发热性中性粒细胞减少和感染在数值上更高但未达显著。R2组仅41%完成全部治疗，38例（59%）因不良事件提前终止（中位3个周期）；R组61%完成治疗，主要终止原因为疾病进展。年龄>70岁患者中来那度胺减量更频繁（20.2% vs <70岁12.1%），且仅30%完成全部8个周期，55%因不良事件中断；<70岁患者完成率为58%，因不良事件中断者37%。

研究结论：个体化维持治疗策略的启示

RENOIR研究的主要终点未达到，R2维持治疗在老年R/R FL总体人群中未能显著改善2年PFS率，尽管观察到数值上的获益趋势。OS在两组间相似。然而，探索性亚组分析提示年龄可能修饰R2维持治疗的获益-风险比：<70岁患者中R2展现出更有利的获益-风险特征，而≥70岁患者中治疗耐受性下降、完成率低，需审慎评估个体耐受性。

该研究的价值在于填补了R2维持治疗在R/R FL中的前瞻性随机证据空白，并提示年龄分层可能是优化患者选择的重要维度。研究的局限性包括入组周期长、开放标签设计、缺乏中心影像学复核、来那度胺剂量低于其他R2研究、既往苯达莫司汀暴露可能影响耐受性，以及样本量对亚组比较把握度不足。值得注意的是，R2平台作为创新联合方案的骨架仍在持续演进，如inMIND试验中坦昔妥单抗联合R2已显示出PFS获益，双特异性抗体与来那度胺的联合也在探索中。未来研究需在验证年龄相关差异的同时，整合新型药物以提升疗效并降低毒性，推动R/R FL维持治疗向更加个体化的方向发展。

参考文献

Botto B, Boccomini C, Evangelista A, et al. RENOIR phase 3 rituximab-lenalidomide vs rituximab as maintenance treatment in relapsed/refractory follicular lymphoma. Blood Adv. 2026;10(18):6208-6219. doi:10.1182/bloodadvances.2025018732

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda