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不惧虚弱，获益依然：达雷妥尤单抗联合方案在虚弱不适合移植初诊多发性骨髓瘤患者中的长期随访证据

10月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一类好发于中老年人群的血液系统恶性肿瘤。随着人口老龄化加剧，越来越多初诊患者因年龄或合并症而不适合接受大剂量化疗联合自体造血干细胞移植。对于这部分患者，如何在控制疾病的同时兼顾耐受性，是临床治疗的核心难题。虚弱（frailty）评估将年龄、合并症与功能状态整合考量，被认为比单纯依赖年龄更能指导个体化治疗决策。近期发表于Leukemia的MAIA研究虚弱亚组长期随访分析，为这一临床问题提供了迄今随访时间最长的随机对照证据。

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研究背景：虚弱评估下的治疗抉择

达雷妥尤单抗是一种靶向CD38的人源化IgGκ单克隆抗体，具有直接的抗肿瘤及免疫调节作用。在Ⅲ期MAIA研究的主要分析（中位随访28.0个月）中，达雷妥尤单抗联合来那度胺/地塞米松（D-Rd）较单纯Rd方案显著延长无进展生存期（PFS；HR 0.56，P<0.001），并带来更深的缓解。此前的MAIA虚弱亚组分析（中位随访36.4个月）已初步显示，无论患者虚弱状态如何，D-Rd的PFS获益及深度缓解优势均得以维持。然而，长期随访下虚弱各亚组的总生存（OS）数据及安全性特征尚不明确。

研究方法：回顾性虚弱分层下的长期观察

MAIA研究（NCT02252172）是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，入组不适合移植的初诊MM患者，按1:1随机分配至D-Rd组或Rd组，治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性。

由于研究启动时国际骨髓瘤工作组（IMWG）虚弱评分体系尚未发布，且研究中未采集日常生活能力（ADL）及工具性日常生活能力（IADL）量表数据，研究者采用基于年龄、Charlson合并症指数（CCI）及基线ECOG体能状态评分的简化虚弱量表进行回顾性评估：评分为0者定义为fit，1分为intermediate（中等fit），≥2分为frail（虚弱）；同时将fit与中等fit患者合并为非虚弱亚组。疗效分析基于意向治疗人群，安全性分析基于至少接受过一剂研究药物的人群。本次分析的中位随访时间达64.5个月。

研究结果：跨越虚弱分层的持续获益

在全部737例随机患者中，19.8%为fit、33.9%为中等fit、46.3%为虚弱，虚弱患者占比接近半数，且年龄明显更大（中位77.0岁 vs 71.0岁），反映了真实世界中移植不适合人群的特征。

PFS：获益在各亚组一致保持。 D-Rd相较Rd在各虚弱亚组均显著降低疾病进展或死亡风险：fit亚组中位PFS未达到（NR）vs 43.5个月（HR 0.57，P=0.0183）；中等fit亚组73.7个月 vs 37.4个月（HR 0.43，P<0.0001）；非虚弱亚组73.7个月 vs 37.8个月（HR 0.48，P<0.0001）；虚弱亚组52.2个月 vs 30.4个月（HR 0.64，P=0.0018）。无论ISS分期或来那度胺起始剂量（25 mg或减量），PFS获益方向均保持一致。
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图1. PFS：（A）fit、中等fit和虚弱亚组以及（B）总体-非虚弱和虚弱亚组的PFS

OS：非虚弱亚组优势确立，虚弱亚组呈有利趋势。 非虚弱亚组中位OS为NR对比69.8个月（HR 0.53，95%CI 0.37-0.76，P=0.0004）；fit与中等fit亚组OS风险分别降低52%与48%。虚弱亚组中位OS为NR对比50.4个月，HR点估计值为0.79，虽未达到统计学显著性（P=0.1128），但仍倾向于D-Rd。60个月OS率在各亚组均呈现D-Rd优于Rd、且随虚弱程度加重而递减的规律。
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图2. OS：（A）fit、中等fit和虚弱亚组以及（B）总体-非虚弱和虚弱亚组的OS

深度缓解：疗效优势显著。 D-Rd组完全缓解及以上（≥CR）率和MRD阴性（10⁻⁵）率在全部虚弱亚组均显著更高。以虚弱亚组为例，≥CR率为44.8%对比33.1%（P=0.0279），MRD阴性率为25.6%对比13.0%（P=0.0039）。

耐受性与治疗时长：长疗程下的安全性可控。 各亚组中D-Rd组因不良事件停药的比例均低于Rd组（虚弱亚组：16.1% vs 24.1%）。D-Rd组治疗持续时间全面长于Rd组（虚弱亚组中位39.1个月 vs 20.7个月），提示即便在虚弱患者中，达雷妥尤单抗亦具有较好的长期耐受性。虚弱亚组的3/4级不良事件、严重不良事件及治疗相关死亡发生率高于非虚弱亚组，与虚弱本身常伴多重合并症相符，且未出现新的安全性信号。

研究结论：以虚弱分层，而非以虚弱设限

这项中位随访逾5年的亚组分析表明，D-Rd相较Rd在不适合移植的初诊MM患者中，无论虚弱状态如何，均能带来持续的PFS获益与更深的缓解，并在非虚弱人群中确立了OS优势，虚弱人群中亦呈现有利的OS趋势。降低来那度胺起始剂量未削弱疗效，而治疗持续时间的延长凸显了达雷妥尤单抗的长期耐受性。

需要指出的是，本分析的虚弱评估基于基线特征回顾性完成，未采用IMWG标准，也未在治疗过程中动态复评虚弱状态，可能限制了结果向IMWG定义虚弱的推广。已有证据提示虚弱状态具有动态可变性，且动态评估较基线评估更能预测预后，提示未来研究应将动态虚弱评估纳入试验设计，以进一步优化治疗强度与支持的平衡。总体而言，本研究为“按虚弱分层、而非以虚弱为由降低治疗目标”的临床策略提供了有力的循证支持。

参考文献

Facon T, et al. MAIA frailty subgroup analysis: long-term follow-up with daratumumab plus lenalidomide/dexamethasone in transplant-ineligible newly diagnosed myeloma. Leukemia. 2026.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

10月13日

陈志成

漳州正兴医院 | 药剂科

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