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黄宇贤教授：ZBR 联合方案为初治晚期 FL 开辟新路径，助力实现深度缓解

10月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤亚型，约占全部非霍奇金淋巴瘤的 20%~30%。晚期 FL 患者虽可经免疫化疗获得一定程度缓解，但仍有部分人群面临早期复发或原发难治问题，临床亟待疗效更优的一线治疗方案。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼具备高选择性靶点抑制能力，已在多种 B 细胞恶性肿瘤中展现可靠疗效。将其与经典免疫化疗方案联用，可依托机制协同进一步放大抗肿瘤活性。近期，一项前瞻性、开放标签、单臂 Ⅱ 期临床试验（ChiCTR2500095617）公布泽布替尼联合苯达莫司汀 + 利妥昔单抗（ZBR 方案）用于初治晚期 FL 一线治疗的研究结果，为初治晚期 FL 的临床诊疗提供全新思路^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授深度解读该项研究，为初治晚期 FL 临床决策提供参考。

ZBR 方案一线治疗初治晚期 FL：疗效突出，安全可控

本研究为前瞻性开放标签单臂 Ⅱ 期临床试验，旨在评估 ZBR 方案作为初治晚期 FL 一线方案的疗效与安全性。研究入组 18~75 岁、组织学确诊 1~3a 级、Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ 期初治 FL 患者，既往未接受全身抗肿瘤治疗，计划入组 34 例。

治疗采用诱导 + 维持两阶段策略，诱导治疗以 28 天为 1 周期，共计 6 周期：泽布替尼 160mg 每日两次口服，每周期用药 3 周、停药 1 周；苯达莫司汀第 1 周期第 2~3 天 90mg/m² 静脉输注，第 2~6 周期第 1~2 天 90mg/m² 静脉输注；利妥昔单抗 375mg/m² 每周期第 1 天静脉给药。诱导治疗结束后进入维持阶段，利妥昔单抗 375mg/m² 每 3 个月输注一次，最长维持 2 年，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。研究主要终点为基于 2014 卢加诺标准评估的完全缓解（CR）率；次要终点包含客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），以及依据 CTCAE v5.0 评估的安全性。

研究实际入组 35 例患者，3 例因失访或首次疗效评估前退出被剔除，最终 32 例纳入分析。入组基线特征贴近真实世界初治晚期 FL 人群：女性占 53.1%，中位年龄 51 岁；90.6% 患者无 B 症状，34.4% 存在骨髓受累，78.1% 乳酸脱氢酶（LDH）水平正常，62.5% 伴结外受累；Ann Arbor Ⅲ 期占 56.3%、Ⅳ 期占 43.8%。FLIPI 评分分层：中危 46.9%、高危 34.4%、低危 15.6%；56.3% 患者满足 GELF 治疗指征，部分患者同时合并多项高危因素。

初步疗效数据显示 ZBR 方案抗肿瘤活性优异。32 例患者中 31 例可评估疗效，最佳 ORR 达 100%，CR 率 80.6%（95% CI：62%~92%），PR 率 19.4%（95% CI：8.1%~38%），无疾病稳定或进展病例。中位随访 6.6 个月（95% CI：5.3~11 个月），中位 PFS、中位 OS 均尚未达到，12 个月 PFS 率 83%（95% CI：66%~100%）。2 例患者在诱导治疗结束后发生疾病进展，1 例患者治疗 2 周期后出现组织学转化，治疗后达到 PR。亚组分析提示，基线 LDH 升高、骨髓受累、高 FLIPI 评分人群 PFS 相对更短（p＜0.05）；诱导治疗获得 CR 的患者 PFS 显著优于 PR 人群（p＜0.001）。

安全性方面，ZBR 方案毒性谱清晰可控，无非预期不良事件，整体耐受性良好，未出现治疗相关死亡。最常见治疗相关不良事件（AEs）包括白细胞减少（59.4%，19/32）、中性粒细胞减少（59.4%，19/32）、谷丙转氨酶（ALT）升高（28.1%，9/32）；≥3 级 AEs 发生率 46.9%（15/32），以中性粒细胞减少（25%，8/32）、白细胞减少（15.6%，5/32）、发热（6.3%，2/32）为主。研究未见严重心血管毒性、出血等高危不良事件；所有不良反应经对症支持治疗均可有效管控，无因毒性中断治疗的情况。

专家点评

黄宇贤

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：初治晚期 FL 一线治疗的核心目标是实现 CR，进而获得长期 PFS。传统免疫化疗虽可带来一定疗效，但部分高危患者依旧面临早期复发风险，同时化疗相关毒性会影响患者生活质量。BTK 抑制剂联合经典免疫化疗，依托机制协同提升抗肿瘤活性，并通过优化给药策略降低毒性，为初治晚期 FL 开辟全新治疗方向。泽布替尼作为新一代高选择性 BTK 抑制剂，精准的靶点抑制作用与良好的安全性，为其联合苯达莫司汀、利妥昔单抗奠定基础。这项 Ⅱ 期研究的结果，为初治晚期 FL 一线治疗补充了新的循证证据。

在成熟免疫化疗骨架上叠加口服靶向药物，表面看似简单的 “加法”，实则需要回答三个核心问题。第一，联合方案能否真正提升缓解深度，而不只是缓解率小幅提升。对惰性淋巴瘤而言，诱导结束时的缓解状态直接决定后续长期疾病控制，因此研究将 CR 率而非 ORR 设为主要终点，正是出于这一考量。第二，是否会出现毒性叠加：化疗带来的骨髓抑制，叠加靶向药潜在的出血风险、肝功能损伤与感染风险，是否会同步放大毒性，决定患者能否按期完成全部诱导周期。第三，诱导后的维持阶段如何衔接：靶向药物是随诱导治疗同步停药，还是延续至维持期，关乎总治疗时长、长期用药负担，也决定诱导阶段获得的深度缓解能否持续维系。这三点，也是评估此类联合方案的核心框架。

该研究首要的临床价值，是在初治晚期 FL 人群中实现高 CR 率与全人群缓解，CR 率 80.6%，ORR 达到 100%。ZBR 方案可让绝大多数患者实现完全缓解，实现整体疾病控制，有助于降低早期复发风险。即便对于合并骨髓受累、结外受累、高 FLIPI 评分等传统不良预后因素的高危患者，该方案仍具备可观疗效，为此类人群的临床治疗提供参考。

本研究另一亮点在于安全性优势。研究最常见不良反应为血液学毒性与轻度肝功能异常；≥3 级不良反应以中性粒细胞减少、白细胞减少为主，经对症支持治疗后均可缓解，无治疗相关死亡，无严重心血管毒性、出血等高危不良事件。良好的安全特征，帮助更多患者耐受全程治疗，为后续维持治疗打下基础。

方案设计中一处值得关注的细节：诱导期泽布替尼采用每周期用药 3 周、停药 1 周的间歇给药模式，而非和化疗同步持续服用。苯达莫司汀骨髓抑制的低谷存在时间规律，1 周的靶向药空窗期，能够错开血液毒性高峰时段，减少两类药物毒性叠加，保障下一周期足量按时给药。研究中≥3 级不良反应虽仍以骨髓抑制为主，但未出现因毒性导致的治疗中断，也印证了该给药节律设计的价值。另一方面，泽布替尼仅用于诱导阶段，维持期单用利妥昔单抗，意味着靶向药的定位是在诱导期加深缓解，而非长期持续抑制肿瘤。该模式缩短靶向药物暴露时长，减轻长期用药负担，但诱导阶段取得的深度缓解在停用泽布替尼后能否稳定维持，目前尚无答案。本研究中位随访仅 6.6 个月，中位 PFS 与 OS 尚未达到，加之单臂设计、样本量有限，上述结论仍有待更长随访以及对照研究进一步验证。

总体而言，这项 Ⅱ 期临床试验提示，泽布替尼联合苯达莫司汀 + 利妥昔单抗（ZBR）用于初治晚期 FL 一线治疗，兼具优异疗效与可控安全性。80.6% 的 CR 率、100% 的 ORR，搭配可管理的毒性特征，为初治晚期 FL 患者新增一线治疗选择。

参考文献

[1]Huang He, Qingqing Cai, Yi Xia, et al. Zanubrutinib combined with bendamustine and rituximab in previously untreated patients with advanced follicular lymphoma: A prospective, open-label, single-arm phase II clinical study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 5363.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex