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黄宇贤教授：双靶协同开启初治 CLL/SLL 无化疗新时代，高 uMRD 率助力实现深度缓解

10月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）属于临床常见惰性 B 细胞恶性肿瘤，发病率随年龄增长明显上升。传统免疫化疗方案虽曾作为既往标准治疗，但存在毒性蓄积、长期损伤骨髓储备、对高危亚型疗效不足等局限，难以满足初治患者日益提升的治疗预期。尤其老年或合并多种基础疾病的患者，往往难以耐受化疗，被迫减量甚至中断治疗，最终造成缓解深度不足、早期复发风险升高。近年来，以 BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂为核心的靶向联合方案，凭借精准强效、低毒可控的特点，推动 CLL/SLL 正式迈入无化疗时代。新一代 BCL-2 抑制剂索托克拉靶点选择性更高，不存在药物蓄积风险；与新一代高选择性 BTK 抑制剂泽布替尼联用，可形成 “通路阻断 + 凋亡诱导” 的双重协同效应。近期，BGB-11417-101 研究公布索托克拉联合泽布替尼用于初治 CLL/SLL 的更新数据，展现出优异的微小残留病（MRD）清除能力与良好耐受性 ^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该项研究更新结果展开深度解读，为初治 CLL/SLL 临床诊疗提供参考。

BGB-11417-101 研究设计：双靶联合无化疗，聚焦深度缓解与安全性

BGB-11417-101 是一项正在开展的 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验，旨在评估索托克拉联合泽布替尼用于初治 CLL/SLL 的疗效、安全性及最佳给药剂量，重点探索这套双靶无化疗方案对 MRD 的清除效果，为临床提供更优一线治疗选择。

研究入组经组织学确诊的初治 CLL/SLL 患者，无明确治疗禁忌，采用索托克拉联合泽布替尼全靶向无化疗方案。给药方式：泽布替尼 160mg 自治疗启动后持续口服；索托克拉采用剂量递增策略起始给药，逐步滴定至目标剂量后维持治疗。

研究主要终点为安全性与耐受性，确定最大耐受剂量与 Ⅱ 期推荐剂量；次要终点包含客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR/CRi）率、MRD 阴性率（uMRD 率）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）；探索性终点涵盖不同剂量组疗效差异、MRD 阴性状态和长期生存的相关性，以及 del (17p)/TP53 突变、IGHV 未突变等高风险亚组的治疗应答。研究全程动态监测外周血与骨髓 MRD（检测灵敏度 1×10⁻⁶），以此评估缓解深度，指导后续临床决策。

疗效层面：uMRD 率表现优异，深度缓解覆盖高危人群

更新数据显示，索托克拉联合泽布替尼双靶方案在初治 CLL/SLL 人群中展现突出抗肿瘤活性与强大的 MRD 清除能力。全人群外周血 uMRD 率处于较高水平，骨髓 uMRD 率同步显著提升，优于传统免疫化疗以及部分单靶方案的 MRD 清除效果，证实双靶联合能够有效清除微小残留病灶，为患者获得长期无进展生存乃至无治疗缓解奠定基础。

疗效数据显示，全人群 ORR 超 95%，CR/CRi 率相比靶向单药治疗明显提升。即便在 del (17p)/TP53 突变、IGHV 未突变等高风险亚组，依旧可以获得较高 uMRD 率与缓解率，为高危 CLL/SLL 实现深度缓解开辟新路径。并且随着治疗周期延长，缓解持续加深，部分 uMRD 阳性患者逐步转为阴性，进一步印证该双靶方案稳定持久的抗肿瘤作用。MRD 阴性作为预测 CLL/SLL 患者长期生存的核心指标，为患者远期获益提供重要保障。

安全性层面：毒性谱清晰可控，可广泛适配初治患者群体

安全性分析提示，索托克拉联合泽布替尼整体耐受性良好，不良事件类型与两种药物单药已知毒性特征相符，未观察到非预期叠加毒性或新增安全信号，研究中未出现治疗相关死亡事件。这一安全特点，对于以老年人、合并多种基础病为主的初治 CLL/SLL 人群尤为关键。

治疗相关不良事件以轻至中度血液学毒性和消化道反应多见，包括中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、恶心等。≥3 级不良事件发生率处于临床可接受范围，多数患者经标准支持治疗（生长因子、止泻对症处理）或短暂剂量调整后可快速恢复，未见持续性、不可逆骨髓损伤。值得关注的是，本联合方案未检出具备临床意义的房颤 / 房扑事件，也无肿瘤溶解综合征（TLS）病例，而这两类不良反应正是 BTK 抑制剂、BCL-2 抑制剂临床应用中备受关注的安全风险点。索托克拉无药物蓄积的药代动力学特点，降低长期用药后的累积毒性风险，对于需要长期维持治疗的 CLL/SLL 患者意义重大。该方案年龄适配性强，高龄，或是合并心血管基础疾病、轻度肾功能减退的患者，大多可以完成全剂量、全疗程治疗，充分体现这套无化疗双靶方案在初治人群中良好的适用性与临床可操作性。

专家点评

黄宇贤

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：

CLL/SLL 治疗已经全面迈入 “精准靶向 + 深度缓解” 的无化疗时代，一线治疗目标不再局限于简单控制疾病，升级为清除微小病灶、争取长期无治疗缓解，同时兼顾安全性的个体化管理模式。传统免疫化疗疗效有限、毒性负担较重，已经难以满足当前临床需求。基于疾病发病机制设计的双靶联合方案，成为突破现有治疗瓶颈的重要方向。

BGB-11417-101 研究更新数据具备重要临床价值。研究中可观的 uMRD 率证实这套双靶方案可有效清除初治 CLL/SLL 体内微小残留病灶，而 MRD 阴性状态直接关联患者长期无进展生存。尤为关键的是，该方案在 del (17p)/TP53 突变、IGHV 未突变等高风险亚组同样拥有优异的 uMRD 清除效果，为这类难治人群提供全新一线无化疗方案。

安全性方面，该联合方案毒性谱整体清晰可控，不良事件与单药已知不良反应一致，无额外叠加毒性及新的安全信号，研究无治疗相关死亡。治疗相关不良反应以轻中度血液学毒性、消化道反应为主，无严重心血管毒性，这一优势对 CLL/SLL 患者十分关键。CLL/SLL 患者多为老年，常合并高血压、糖尿病等基础疾病，对治疗毒性耐受偏弱。方案低毒的特点，既有利于患者完成全程治疗，充分释放疗效优势，也提升治疗依从性与生活质量，初步实现高效低毒的治疗目标。

总体来看，BGB-11417-101 研究更新数据证实，索托克拉联合泽布替尼双靶无化疗方案在初治 CLL/SLL 中优势显著，为初治 CLL/SLL 带来全新一线治疗选择。该研究为 CLL/SLL“双靶协同、深度清除、无治疗缓解” 的治疗策略补充重要循证证据，有望帮助更多初治 CLL/SLL 患者同时收获生存获益与生活质量改善。

参考文献

[1]Constantine Tam, Mary Ann Anderson, Masa Lasica, et al. Frontline treatment of sonrotoclax (BGB-11417) and zanubrutinib for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL) demonstrates high undetectable minimal residual disease (uMRD) rates with favorable tolerability: Updated data from BGB-11417-101, an ongoing phase 1/1b study. Blood 2025; 146 (Supplement 1): 3891.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex