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免疫重塑 B-ALL 诊疗格局：化疗降阶、MRD 驱动分层，重新审视移植与全程管理

09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

强化化疗曾是 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）治疗的核心基石，但高强度治疗带来的脏器损伤、严重感染等毒性反应，限制了老年、体弱患者的临床应用。随着双特异性抗体等免疫药物逐步向治疗前线推进，B-ALL 的整体治疗理念正在发生重大转变，降低化疗暴露、重新界定异基因造血干细胞移植的适用场景、探索去化疗治疗模式，已经成为该领域重要研究方向。海内外专家围绕免疫时代下 B-ALL 治疗理念变迁、移植定位、双特异性抗体全程应用价值以及未来探索方向展开深度交流，为临床实践提供参考思路。

治疗理念迭代：由强化疗主导迈向免疫驱动的降阶治疗

在免疫治疗普及之前，强化化疗可以让年轻 B-ALL 患者获得较好的疾病控制，但老年人群往往难以耐受门冬酰胺酶等高强度化疗组分，移植相关并发症也一直是临床亟待解决的难题。免疫药物的出现，为突破传统治疗的局限创造条件。将免疫治疗前移至一线，不仅提升整体缓解率，还可以诱导更深层次的微小残留病（MRD）阴性状态，这也为下调化疗强度、减少移植使用比例打下基础。

Ph 阳性 B-ALL 是降阶治疗实践当中极具代表性的亚型。该亚型已经不再完全依赖传统化疗，以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为核心，联合糖皮质激素，或是联合贝林妥欧单抗的方案，能够实现深度分子学缓解，患者 4-5 年总生存率超过 80%。多数患者可以规避高强度化疗，一线阶段无需接受异基因造血干细胞移植。

同时也需要注意亚型之间的差异。急性 T 淋巴细胞白血病当中，成人患者依旧十分依赖移植手段，普通化疗很难实现理想疗效，早期 T 前体细胞 ALL 等高危亚型，移植的价值尤为突出。而 B-ALL 得益于免疫治疗的快速发展，治疗模式已经发生根本性改变，Ph 阳性患者采用三代 TKI 联合免疫治疗，大部分人群能够实现高质量缓解，获得长期生存。

移植定位重构：免疫时代重新界定移植的适用人群

随着更多患者在首次完全缓解（CR1）阶段借助免疫治疗实现持续深度 MRD 阴性，传统依靠固定标准选择移植的策略需要重新审视。化疗时代，MRD 是筛选移植获益人群的关键指标，但 B-ALL 具备高度异质性，包含二十余种分子亚型，部分亚型的 MRD 状态和肿瘤生物学特征并不完全匹配，未来风险分层需要整合更多分子生物学信息。

当患者经过贝林妥欧单抗治疗实现深度 MRD 阴性，临床出现两种不同的思考方向：一部分观点认为，免疫治疗后 MRD 阴性的患者移植前基线条件更好，移植之后复发风险更低，依旧可以从移植当中获益；另一部分观点提出，持续深度 MRD 阴性代表疾病得到充分控制，部分患者可以免于移植。欧洲正在开展前瞻性随机对照研究，将基线高危、或是诱导后 MRD 阳性但对贝林妥欧单抗应答良好的患者，随机分为移植组与非移植巩固组，非移植组接受多周期贝林妥欧单抗巩固，以此获取高级别循证证据。

结合国内临床实践来看，Ph 阳性 B-ALL 患者，如果经过多参数流式、二代测序确认达到深度 MRD 缓解，可以推迟甚至暂不进行移植；但 KMT2A 重排、TP53 突变等高危分子亚型，移植依旧具备不可替代的治疗地位。针对 Ph 阴性 B-ALL，ABL1-class 的 Ph-like 这类高危亚型，即便实现 MRD 阴性，仍然需要考虑移植；其余大部分 Ph 阴性患者，经过化疗联合贝林妥欧单抗治疗，即可收获理想治疗效果。

总体来看，免疫时代移植的适用场景有所收缩，治疗时机发生后移。但哪些人群在 CR1 阶段可以豁免移植，哪些 MRD 阳性患者必须移植，哪些高危亚型即便 MRD 阴性仍要接受移植，依旧缺少充分证据，有待进一步研究明确。

贝林妥欧单抗的全病程价值：

从诱导缓解到巩固治疗

贝林妥欧单抗在国内上市之后，其应用场景已经从复发难治人群，拓展至初治 B-ALL，在疾病全程管理中的地位持续提升。从国际专家的观点来看，无论肿瘤生物学亚型、诱导之后 MRD 水平如何，贝林妥欧单抗在一线治疗当中都具备重要价值，尤其适合无法耐受高强度化疗的老年患者，目前多项 Ⅲ 期临床试验正在验证一线早期使用该药物的临床收益。

肿瘤负荷、髓外病灶会直接影响贝林妥欧单抗的治疗效果。存在髓外病变的患者，药物应答相对有限；诱导治疗结束 MRD 水平较高的患者，疗效相比已经实现深度缓解的人群更差。治疗前后的 MRD 检测，是分层用药的核心标志物。由于 B-ALL 存在不少罕见亚型，整合分子检测与精准 MRD 评估的前瞻性研究、真实世界数据积累十分关键，我国患者基数大，在这一领域拥有独特的研究优势。

结合国内临床实践，贝林妥欧单抗不应当局限于复发难治以及 MRD 阳性巩固治疗，有条件下可以延伸至一线诱导阶段。国内已有大量患者在短程化疗之后衔接贝林妥欧单抗进行一线诱导，获取较高缓解率与更好的缓解质量，为后续巩固治疗或者移植创造条件。受限于现实支付条件，如果仅能够承担单周期用药，优先用于诱导阶段，可以最大限度降低强化疗带来的早期死亡与严重感染风险，最大化患者临床获益。期待未来该药能够更好覆盖诱导、巩固全治疗周期。

B-ALL 未来探索方向：分层评估、免疫序贯与个体化维持

面向未来，B-ALL 领域还有诸多亟待攻克的课题。MRD 的预后预测价值在部分特殊亚型当中存在局限，DUX4 重排、Ph-like 亚型，MRD 指标的参考意义会下降，因此建立标准化的分子生物学与 MRD 评估体系，是所有临床探索的基础。

治疗策略层面，不同免疫治疗如何组合、靶向同一抗原的免疫药物如何序贯是重要研究方向，终极目标是降低化疗毒性，让更多患者免于移植。贝林妥欧单抗疗效受肿瘤负荷影响，奥加伊妥珠单抗等 ADC 药物可以用于前期减瘤，帮助患者快速实现完全缓解，改善 MRD 状态，可作为贝林妥欧单抗的桥接手段。完成贝林妥欧单抗巩固之后，个体化维持治疗同样不容忽视；具备良好体内持久性的 CAR-T 也有望进入巩固阶段，缩短整体治疗周期。

专家同时提出多项期待：推动贝林妥欧单抗一线诱导方案覆盖全年龄段人群；推动 CAR-T 由后线向一线诱导、巩固阶段前移；期待皮下剂型等改良制剂提升给药便捷度；明确免疫时代下真正的高危人群定义与移植指征。针对多种治疗应答不佳的罕见高危亚型，亟需开发新型靶向小分子，探索 HDAC 抑制剂联合 PI3K 抑制剂等新的联合方案。

由于 MEF2D-BCL9 等罕见亚型单中心病例数量有限，很难单独开展临床试验，需要依靠国际多中心协作，整合真实世界数据，共同推进研究进展。

责任编辑：肿瘤资讯-Skylar
排版编辑：肿瘤资讯-章修愚