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前移治疗时机，借助标志物分层：中国真实世界看格菲妥单抗治疗复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤

09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

复发 / 难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）整体预后较差，二线及以后的治疗手段选择有限，是血液领域亟待攻克的临床难题。CD20×CD3 双特异性抗体格菲妥单抗属于现货型 T 细胞重定向免疫疗法，无需细胞采集制备，固定疗程给药，为这部分患者带来新的治疗方向。国内一项前瞻性真实世界队列研究，针对中国 R/R DLBCL 人群评估格菲妥单抗的疗效、安全性，同时探索能够预判治疗获益的临床与分子标志物，也为 “治疗线数适当前移” 这一临床策略提供现实参考。

R/R DLBCL 的治疗困境与格菲妥单抗的循证基础

对于复发难治的弥漫大 B 细胞淋巴瘤，符合条件的患者可接受高剂量化疗后序贯自体造血干细胞移植。但该疾病老年患者占比高，很多患者受年龄、脏器合并症限制，无法耐受高强度化疗以及移植，这部分人群长久以来缺少理想的挽救方案。

格菲妥单抗凭借特殊 2:1 分子构型，桥接 T 细胞与 B 淋巴瘤肿瘤细胞，激活 T 细胞杀伤肿瘤。全球 NP30179 关键研究证实其在后线患者当中具备可控的安全性与抗肿瘤活性；STARGLOⅢ 期研究进一步证实，对于不适合移植的复发难治患者，格菲妥单抗联合 GemOx 化疗方案对比传统化疗，能够显著延长总生存。但上述国际研究亚裔样本占比偏少，而且入组多为经过四线、五线等重度多线治疗的患者，缺少中国人群、较早治疗线数、未经 CAR-T 细胞治疗群体的真实世界数据。临床也提出思考：如果不在后线终末期使用，相对较早线数启用格菲妥单抗，是否可以让患者获得更好的生存结局。

中国真实世界队列：较早线数治疗的疗效表现

这项前瞻性真实世界研究一共纳入 30 例既往至少接受过两线系统治疗的 R/R DLBCL 患者。患者年龄跨度 26-85 岁，中位年龄 59.5 岁；80% 为 Ann Arbor Ⅳ 期，33.3% 属于滤泡性淋巴瘤转化而来的 DLBCL，26.7% 存在 TP53 基因突变。患者既往中位治疗线数为 2 线，56.7% 属于原发难治病例，仅 10% 患者既往接受过 CD19 CAR-T 治疗。队列当中大部分患者采用格菲妥单抗单药，少部分根据临床实际联合其他抗肿瘤药物。给药遵循标准流程，第一周期使用奥妥珠单抗预处理，同步完成格菲妥单抗剂量爬坡，第二周期起固定剂量每三周给药一次，最多完成 12 个周期，采用 Lugano 标准开展疗效评估。

经过中位 15 个月随访，全组总缓解率 66.7%，其中完全缓解率达到 53.3%；取得完全缓解的患者里面，有 75% 可以持续维持缓解状态。生存数据方面，1 年无进展生存率 62.5%，中位无进展生存期 15 个月；1 年总生存率 70%，中位总生存期尚未达到。滤泡淋巴瘤转化 DLBCL 客观缓解率数值高于原发 DLBCL，虽未达到统计学差异，但提示该亚型有更好获益趋势。

将本队列和全球 NP30179 注册研究做跨研究数值对比（非头对头，仅作参考），本研究入组患者治疗线数更早，但高危特征并不低：原发难治、晚期、TP53 突变比例均处于较高水平。即便在此基线条件下，完全缓解率、中位无进展生存、1 年生存数据均呈现更优的趋势，提示在疾病进程相对更早的阶段启用格菲妥单抗，有望实现更深、更持久的肿瘤控制。

预后标志物探索：指导临床精准分层筛选获益人群

通过单因素分析，研究识别出三项和治疗结局密切相关的基线指标：结外受累病灶数量、TP53 突变状态、基线绝对淋巴细胞计数。

结外受累超过 1 个部位的患者预后明显更差，1 年总生存率仅 30%；而结外受累≤1 处的患者 1 年总生存率可达 90%。携带 TP53 突变的患者客观缓解率、无进展生存显著劣于野生型，提示 TP53 突变很可能参与肿瘤免疫逃逸，介导对双抗药物的耐药。基线绝对淋巴细胞计数同样具备参考价值，基线淋巴细胞水平偏低的患者，疾病进展风险更高。

受限于样本规模，本研究没有观察到年龄、IPI 评分、细胞起源、原发难治等传统预后指标和疗效之间的显著关联。以上标志物可为临床评估提供参考：治疗前综合评估结外病灶、TP53 基因状态、基线淋巴细胞水平，预判患者预期获益；对于携带多项高危因素的患者，需要加强随访，也可以考虑探索联合治疗策略改善疗效。

安全性特征，整体不良反应可管理

整个队列安全性表现与既往全球研究基本保持一致。细胞因子释放综合征 CRS 全部集中发生在第一治疗周期，总发生率 43.3%，绝大多数为 1-2 级，少数为 3 级，经过托珠单抗、糖皮质激素干预之后均可得到控制。免疫效应细胞相关神经毒性综合征 ICANS 整体发生率很低，仅 3.3%，并且全部为 1 级。血液学毒性整体程度较轻。另外在研究观察时段内，部分患者出现新冠病毒感染，有一例患者在淋巴瘤病情稳定状态下因感染死亡，提示该类免疫治疗人群需要重视感染的预防与监控。

作为现货型双特异性抗体，格菲妥单抗无需等待细胞制备，固定疗程，相比 CAR-T 治疗流程更为简便，骨髓抑制相比传统化疗更轻微，更加适合老年、身体条件偏弱的复发难治淋巴瘤患者。

临床启示与思考

综合这项中国真实世界队列可以看到，在二线为主、绝大多数未经过 CAR-T 治疗的 R/R DLBCL 中国人群中，格菲妥单抗可以带来可观的缓解率以及长期生存，安全性整体可控。跨研究对比提示，在相对较早的治疗线数启动药物，有机会取得更好的治疗结局，但该结论还需要更大样本前瞻性研究进一步验证，不能直接等同于确定的治疗推荐。

同时应当重视基线生物标志物的价值：多部位结外受累、TP53 突变、基线淋巴细胞降低提示预后不佳，接诊时可以借助上述指标做个体化风险分层。滤泡性淋巴瘤转化的 DLBCL 人群展现出较好获益趋势，值得后续重点关注。

本研究样本量有限，属于单中心真实世界数据，仍需要多中心大样本数据继续验证结论。未来，围绕双特异性抗体的最佳治疗时机、高危人群的联合治疗方案、耐药之后的处理策略，还需要更多临床探索，进一步拓展复发难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤的治疗思路。

责任编辑：肿瘤资讯-Skylar
排版编辑：肿瘤资讯-章修愚