髓系恶性肿瘤是一组骨髓造血干细胞或早期髓系祖细胞的克隆性造血系统肿瘤，主要包括急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常肿瘤（MDS）和骨髓增殖性肿瘤（MPN）等，多见于老年人群，AML中位诊断年龄为69岁 1 ，MDS中位诊断年龄更高达73~76岁 2 。老年患者常伴基础脏器功能衰退及多种合并症，致使其对强化化疗耐受性差，临床决策时常陷于疗效与安全性的“两难之地”。 异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变在AML、MDS及MPN中均有检出，发生率约为5%~10%，且与较差预后相关，令本已棘手的临床决策更添难题。
如何破局？本期特邀 苏州大学附属第一医院王荧教授 ，从靶向分化的独特作用机制到夯实的疗效及安全性证据，系统阐述以艾伏尼布（IVO）为代表的IDH1抑制剂为老年IDH1突变髓系肿瘤患者带来的解题之策。
AML与MDS均以正常骨髓造血功能衰竭为共同的核心病理特征，临床常表现为贫血所致持续性乏力与活动耐量显著下降、中性粒细胞缺乏引发的反复感染与发热，以及血小板减少导致的自发性出血与瘀斑。这些血液学异常长期存在且互为叠加，不仅构成患者日常生活中的主要症状负担，更严重损害其健康相关生活质量（HRQoL），输血依赖、抗感染治疗、反复住院等也是长期困扰患者的额外治疗负担。在抗肿瘤治疗方面，传统强化化疗方案因治疗强度大、毒性反应突出，而老年患者基础脏器功能偏弱，且常合并多种慢性基础疾病，对传统强化化疗及治疗相关毒副反应的耐受能力普遍较差，往往难以完成标准疗程 2~4 。
在上述挑战之上，IDH1突变亚群还面临更为独特的困境。一项荟萃分析表明， IDH1突变与AML患者较短的总生存期（OS）和无事件生存期（EFS）相关5 ；在MDS患者中进行的一项荟萃分析同样观察到，IDH突变患者的OS、无白血病生存期更差 6 。与此同时，该突变亚型还伴随更高的中性粒细胞减少症风险及更多的输血需求 7,8 ，进一步加重了患者因骨髓衰竭而导致的临床负担。
因此，对于合并IDH1突变的老年髓系肿瘤患者， 理想的治疗策略需要实现疗效、安全与生活质量三者平衡 ，这正是IVO的核心价值所在。
IDH1突变的核心致病机制是通过代谢重编程阻滞造血干细胞向成熟髓系细胞的分化。生理状态下，IDH1催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-KG）；而突变型IDH1（如R132H、R132C等）获得新的催化活性，将α-KG还原为致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG与α-KG结构高度相似，竞争性抑制多种α-KG依赖性双加氧酶——包括组蛋白去甲基化酶和DNA去甲基化酶TET2——引发DNA与组蛋白的超甲基化状态，沉默分化相关基因的转录，使髓系祖细胞停滞于幼稚阶段，这是髓系肿瘤造血衰竭的重要根源 9 。
IVO作为口服选择性IDH1突变小分子抑制剂，其作用机制的核心在于靶向逆转上述分化阻滞。该药物选择性结合IDH1突变的活性位点，抑制2-HG的异常产生，从源头修复造血功能。体外实验证实，IVO处理IDH1突变型（mIDH1）阳性原代AML患者样本后，细胞内2-HG水平在0.5 μM浓度下即降低96%，1 μM和5 μM时分别降低98.6%和99.7% 9 。2-HG的清除解除了对分化相关基因的表观遗传抑制，实验显示，IVO处理后的mIDH1 AML原始细胞分化能力增强，细胞表面分化标志物表达升高，成熟髓系细胞比例增加 9 。
上述分化效应在临床患者中得到了印证。AG120-C-001研究中， 接受IVO 500 mg每日一次治疗的复发/难治性（R/R）mIDH1 AML患者，血浆及骨髓内2-HG水平在第14天即可达到最大抑制程度，血浆2-HG下降至健康人群基线水平 ；骨髓检测同步观察到髓系细胞分化恢复及三系造血重建，且该过程无显著骨髓抑制阶段 10 。血细胞水平的同步改善进一步验证了这一机制，该研究的 主要疗效人群中观察到了血液学指标的改善和骨髓原始细胞百分比的降低 （图1） 10 。这种低毒分化机制完美契合了老年脏器储备差、无法耐受强化化疗的临床痛点，为IDH1突变老年髓系肿瘤提供了直击根源的安全治疗策略。
图1 一例患者接受IVO治疗的mIDH1 R/R AML患者，治疗第15天骨髓原始细胞即从基线的44%骤降至3%，至第28天进一步降至2%
如前所述，IDH1突变与AML患者较差生存预后相关。另有分析还显示，IDH突变对预后的影响高度依赖于伴随的核磷蛋白1（NPM1）突变状态及年龄。老年患者（≥60岁）中，无论NPM1突变状态如何，预后均较差；在新诊断（ND）AML患者中，IDH1突变者也较IDH2突变者和IDH野生型但NPM1突变者的预后更差 11,12 。在IDH1抑制剂问世之前，IDH1突变AML患者的治疗方案为标准强化疗或VEN联合去甲基化药物（HMA）方案，但患者的缓解率与长期生存仍存在未被满足的治疗需求。在ND AML患者中进行的Ⅲ期VIALE-A研究显示，IDH突变合并分析（IDH1+IDH2）的VEN+阿扎胞苷（AZA）方案中位OS（mOS）为19.9个月，但进一步按亚型拆分后，IDH1突变亚组的mOS仅10.2个月，而IDH2突变亚组mOS为27.5个月，提示这类患者需要更优的精准治疗策略，如IDH1抑制剂 13 。
AG120-C-001研究作为评估IVO单药治疗IDH1突变R/R AML的关键I期研究，为mIDH1 R/R AML患者带来了变革性证据。该研究更新的疗效分析结果显示，174例接受IVO 500 mg每日一次治疗的mIDH1 R/R AML患者，中位随访8.3个月，完全缓解（CR）/部分血液学恢复（CRh）率达到32.8%，其中CR率为24.7%； 中位至CR/CRh时间为2.0个月，中位CR/CRh持续时间达到8.2个月 ，中位OS为9.0个月，提示IVO单药在这一治疗选择有限的人群中展现出较为快速且持久的疾病缓解14,15 。
此外，IVO单药在血液学改善与输血依赖方面同样表现突出（图2）。最终分析显示，在110例基线存在红细胞和（或）血小板输注依赖的患者中， 41例（37%）治疗后实现脱离输血依赖 （TI，定义为治疗后任意连续56天无需输注红细胞及血小板）；64例基线不依赖红细胞和血小板输注的患者中， 38例（59%）在IVO治疗后维持了非依赖性 14 。AG120-C-001研究的探索性分析还显示， 获得CR/CRh的患者，发热性中性粒细胞减少和≥3级感染的发生率显著低于未缓解者 ，提示治疗带来的造血恢复是功能性的 10 。
图2 AG120-C-001研究中患者接受IVO治疗后的血象改善情况
*A：治疗过程中平均血小板计数和中性粒细胞绝对计数（ANC）的变化；B：治疗过程中平均血红蛋白水平和骨髓原始细胞比例的变化；C：基线存在血小板或红细胞输注依赖的患者中，不同治疗应答状态患者治疗后获得TI的比例。
Olutasidenib（OLU）的5年随访最终分析进一步补充了IDH1抑制剂在R/R AML中的长期疗效证据。该研究纳入147例可评估的mIDH1 R/R AML患者，CR/CRh率为35%，客观缓解率（ORR）为48%，中位CR/CRh持续时间25.3个月。此外，基线存在血小板输注依赖的69例患者中，28例（41%）实现TI；基线红细胞输注依赖的87例患者中，34例（39%）实现TI。基线存在输血依赖且后续达到 CR/CRh 缓解的患者中，TI率显著更高：全部患者均实现血小板非输血依赖，89%实现红细胞非输血依赖 16 。
在单药夯实R/R治疗证据之后，IVO联合方案进一步将精准靶向前移至一线。全球随机、双盲、Ⅲ期AGILE研究确立了IVO+AZA在不耐受强化疗（unfit）IDH1突变ND AML中的标准治疗地位。该研究纳入148例患者，随机分配接受IVO+AZA（n=73）或安慰剂（PBO）+AZA（n=75）治疗，研究中患者计划至少接受6个治疗周期，并持续治疗直至疾病复发或进展、出现不可接受的毒性或撤回知情同意。中位随访28.6个月，IVO+AZA组中位OS达29.3个月，为PBO+AZA组（7.9个月）的3.7倍（HR=0.42）；IVO+AZA组CR率达47%，CRc率达54%，均显著优于对照组 17，18 。
同时， IVO+AZA组血液学恢复更快（图3）、输血依赖改善更显著（53% vs 17.1%），≥3级发热性中性粒细胞减少症（27.8% vs 33.8%）及感染发生率（13.9% vs 17.6%）均低于对照组 18 。患者报告结局分析显示，IVO+AZA组自第5至第19周期的总体健康状况/生活质量评分在多数评估时间点达到具有临床意义的改善，尤其在躯体功能、情绪功能及疲乏等维度，IVO+AZA组在多个时间点呈现有利变化 19 。
图3 AGILE研究中IVO+AZA组与PBO+AZA组治疗期间平均血红蛋白（A）及平均血小板计数（B）的变化
AGILE研究大中华区亚组结果同样验证了该方案的一致性获益。该亚组共纳入23例患，IVO+AZA组与PBO+AZA组中位OS分别为30.6个月和11.2个月，CR率分别为50.0%和27.3%。IVO+AZA组平均ANC由基线0.652×10⁹/L升至第1周期第15天的4.44×10⁹/L，并在后续随访中持续维持于1.5×10⁹/L以上 20 。尽管该亚组样本量有限，其疗效、血象恢复趋势与全球总体人群保持一致。
2026年欧洲血液学协会（EHA）年会公布的ALIDHE Ⅲb期研究在124例高龄患者（中位年龄75.5岁）中再次验证了上述数据： ORR为62.9%，CR率为46.0%，中位至首次缓解时间仅2.0个月，中位至CR时间为3.2个月；56例基线输血依赖患者中24例（42.9%）至第24周转为TI（图4） 21 。美国大样本回顾性真实世界研究在IVO+HMA组的CR率（vs VEN+HMA：42.5% vs 26.3%）及CR+CRi/p率（vs VEN+HMA：63.0% vs 48.5%）获益外，还发现IVO+HMA组在安全性及医疗负担层面呈现有利趋势。治疗开始后30天内，IVO+HMA组≥3级FN发生率低于VEN+HMA组（1.7% vs 8.1%）；治疗开始后12周内，发生非计划紧急医疗资源使用的患者比例亦较低（38.6% vs 70.7%） 22 。上述结果提示，在该真实世界研究人群中，IVO+HMA组不仅缓解率更优，≥3级FN和非计划紧急医疗资源使用比例也较VEN+HMA组相对更低。
图4 ALIDHE Ⅲb期研究24周患者输血依赖的改善比例
从AG120-C-001，到AGILE、ALIDHE及真实世界研究，IDH1抑制剂已构建起覆盖从老年R/R到ND AML患者、从单药到联合的完整循证体系，为这一脆弱人群提供了兼具高效与低毒的靶向治疗新选择。
IDH1突变的MDS患者长期面临严峻的临床挑战，该类患者疾病转归差、向AML转化及输血依赖风险高，现有传统治疗的应答率偏低，且疗效维持时间有限，亟待有效的精准治疗手段以破此困局。在此背景下，IVO单药治疗的探索率先打破僵局。AG120-C-001 I期研究是支持IVO在IDH1突变R/R MDS中获批的关键证据（适应证暂限美国）。该研究纳入18例疗效可评估患者，中位年龄74岁，61%基线骨髓原始细胞≥5%。中位随访27.1个月，IVO单药治疗的CR率为38.9%，中位至CR时间仅1.9个月，中位OS达35.7个月 23 。
在血液学改善方面，IVO依旧表现亮眼。AG120-C-001 研究事后分析显示，患者的中位中性粒细胞绝对计数（ANC）由基线0.4×10⁹/L升至第1周期第15天的1.8×10⁹/L，后续基本维持在1.6×10⁹/L以上；同期中位血小板计数自86.5×10⁹/L升至125×10⁹/L；中位血红蛋白水平由基线8.75 g/dl升至第1周期第22天的9.9 g/dl，并自第7周期起维持于10 g/dl以上24。血液学改善并非仅见于获得形态学缓解的患者。11例未达到CR或部分缓解（PR）的患者中，4例（36.4%）至少一系细胞实现血液学改善（HI）；中位至HI时间为0.97个月，中位HI持续时间尚未达到 24 。
输血相关结局呈现相似获益趋势。基线红细胞输注依赖患者中71.4%脱离红细胞输注，基线血小板输注依赖患者中75.0%脱离血小板输注 23 ；9例基线存在红细胞和（或）血小板输注依赖的患者中，6例（67%）在治疗期间实现红细胞和血小板双重TI；中位至TI时间为2.4个月 25 。以上结果表明，一些R/R MDS患者经IVO治疗可显著改善输血依赖。安全性分析也显示，IVO单药在R/R MDS中的安全性特征与AML单药治疗人群整体保持一致，未发现新增安全性信号。
AG120-C-001研究的一系列结果为IDH1抑制剂治疗IDH1突变老年MDS患者奠定了坚实基础。
面对IDH1突变老年髓系恶性血液肿瘤患者的治疗困境，IDH1抑制剂IVO以其“靶向分化”的独特机制从根源修复造血功能，为老年患者提供了一条“以分化代杀伤”的全新治疗路径。AG120-C-001、AGILE、ALIDHE及美国真实世界研究等多项循证证据相互印证了，除显著提升缓解率、带来明确生存获益外，IVO单药或联合方案可实现持续性血液学改善、显著改善输血依赖，并同步降低发热性中性粒细胞减少及感染发生风险。这标志着IDH1突变髓系肿瘤的治疗正从传统细胞毒性化疗，迈向以靶向分化为核心的精准新时代，不仅为老年脆弱人群提供了疗效与安全的兼得之策，更重塑了该领域的治疗逻辑。
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王荧教授
• 2000年毕业于苏州大学，2014年获得医学博士学位
• 美国密歇根大学肿瘤中心访问学者
• 擅长恶性血液病发病诊疗和造血干细胞移植
• 苏州大学附属第一医院血液科-副主任
• 江苏省医学会第10届内科学学组委员
• 江苏省预防医学会血液病专委会副主任委员
• 中国医院协会血液机构分会副主任委员
• 中华医学会12届造血干细胞移植应用学组委员
• 中华血液学杂志第12届青年编委
苏公网安备32059002004080号
