在多发性骨髓瘤（MM）的治疗版图中，免疫治疗正以前所未有的速度重塑临床实践。作为首个获批的B细胞成熟抗原（BCMA）×CD3双特异性抗体，特立妥单抗为三重暴露（TCE）的复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者带来了突破性治疗选择。然而，单一靶点治疗的局限性促使研究者探索联合策略的可能性——当特立妥单抗遇上抗CD38单抗达雷妥尤单抗，这一“免疫双靶点”组合能否在疗效与安全性之间找到更优平衡点？近期发表于Blood Advances杂志的TRIMM-2研究（NCT04108195）为我们提供了重要答案。
TRIMM-2研究是一项由美国、加拿大、德国、荷兰和西班牙多中心开展的开放标签、多队列1b期临床试验。研究纳入年龄≥18岁、符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）可测量疾病标准、末次治疗后12个月内出现疾病进展的RRMM患者。关键纳入条件包括：既往接受≥3线治疗（含PI和IMiD）或对PI和IMiD双重难治；既往抗CD38暴露或难治。
治疗方案采用皮下注射达雷妥尤单抗（1800mg，按获批方案给药）联合皮下注射特立妥单抗。研究设置了两个主要队列：体重调整剂量（Weight-based）推荐Phase 2剂量（RP2D）队列（特立妥单抗 1.5mg/kg每周一次[QW]或3.0mg/kg每两周一次[Q2W]）和固定剂量（Fixed-dose）队列（100-300mg）。体重调整RP2D队列采用阶梯剂量（Step-up Dosing, SUD）策略：0.06mg/kg和0.3mg/kg作为初始剂量，Q2W组在首次3.0mg/kg剂量前增加1.5mg/kg过渡剂量。所有SUD及首次全剂量给药前需住院并给予地塞米松、苯海拉明和对乙酰氨基酚预处理。
终点设置以安全性为主要终点，包括治疗期间不良事件（TEAE）和剂量限制性毒性；次要终点涵盖ORR、缓解持续时间（DOR）、药代动力学和免疫原性；PFS作为探索性终点。数据截止日期为2024年1月31日。
患者特征：真实世界中的“难治”缩影
体重调整RP2D队列共纳入61例患者，中位年龄66岁，中位确诊时间6.5年，中位既往治疗线数达5线（范围1-14线）。患者基线特征反映了极高的治疗难度：73.8%为抗CD38难治，75.4%为来那度胺难治，77.0%为三重暴露，32.8%为五药难治，9.8%既往接受过BCMA靶向治疗。这一人群代表了临床实践中最为棘手的RRMM患者群体。
疗效数据：超越单药的持久获益
总体缓解方面，体重调整RP2D队列的ORR达到68.9%（42/61），其中≥CR率为44.3%（27/61），≥VGPR率为63.9%（39/61）。中位至首次缓解时间为1.0个月，至最佳缓解时间为3.2个月，至≥CR时间为5.0个月，提示缓解出现迅速且随时间推移持续加深。
缓解持久性方面，中位DOR未达到（95%CI: 19.1-NE），12个月和24个月DOR率分别为73.8%和66.9%，显示出令人鼓舞的缓解持久性。
生存获益方面，中位PFS达到26.3个月（95%CI: 10.4-不可估计），12个月和24个月PFS率分别为58.3%和51.0%。这一数据显著优于MajesTEC-1研究中特立妥单抗单药的中位PFS（11.4个月），尽管跨研究比较需谨慎解读。
亚组分析进一步揭示了联合方案的广泛适用性。在抗CD38难治亚组（n=45）中，ORR为66.7%，≥CR率为40.0%，中位PFS为17.1个月，12个月和24个月PFS率分别为51.8%和45.1%。值得注意的是，6例以抗CD38作为末次治疗的患者中，5例（83.3%）达到≥VGPR，提示即使近期接受过抗CD38治疗，联合方案仍可能有效。高危亚组（ISS Ⅲ期、高危细胞遗传学、髓外病变）中，高达三分之二的患者实现缓解，且12个月时缓解仍具持久性。
安全性谱：感染防控成为核心议题
体重调整RP2D队列的安全性特征呈现“双高”特点——高缓解率伴随高不良事件发生率。所有61例患者均发生≥1项TEAE，93.4%出现3/4级TEAE。最常见的血液学TEAE为中性粒细胞减少（68.9%；3/4级62.3%）和贫血（60.7%；3/4级45.9%）。非血液学TEAE中，细胞因子释放综合征（CRS）发生率为73.8%，但均为1/2级且全部缓解，无患者因CRS停药。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）仅见于2例患者（1级和2级各1例）。
表1. 基于体重的RP2D队列中的最常见TEAE（≥20%）
感染问题是本研究安全性分析的焦点。82.0%的患者发生任何级别感染，45.9%为3/4级感染，8.2%（5例）死于感染（COVID-19 2例，脓毒症3例）。COVID-19是最常见的感染类型（41.0%），其次为肺炎（34.4%）和脓毒症（13.1%）。机会性感染罕见，仅见于3例患者（支气管肺曲霉病、巨细胞病毒食管炎、腺病毒肺炎合并CMV再激活各1例）。
研究观察到感染发生率随时间呈下降趋势，尤其在12个月后明显降低。这一变化与2023年2月强化免疫球蛋白替代治疗指导建议的实施时间相吻合。事后分析采用倾向评分加权边际结构模型显示，若从首剂特立妥单抗起持续2年进行免疫球蛋白替代治疗，新发≥3级感染风险可降低73%（95%CI: 11%-97%）。基线时26.2%的患者IgG<400mg/dL，治疗后这一比例升至68.9%，45.9%的患者接受了≥1剂免疫球蛋白替代治疗以维持IgG>400mg/dL。
固定剂量队列的警示：剂量策略的重要性
固定剂量队列（100-300mg，n=33）因安全性信号提前终止。该队列中90.9%发生感染，51.5%为3/4级，27.3%（9例）死于感染——这一致死性感染率显著高于体重调整RP2D队列。所有致死性感染均发生于抗CD38难治患者，且均发生在治疗早期（7例于前6个月内，2例分别于第184天和第277天）。值得注意的是，这9例患者均未接受预防性免疫球蛋白替代，仅2例在致死性感染住院期间接受了替代治疗。
基于这一安全性信号，出于谨慎考虑，所有固定剂量队列患者转为体重调整RP2D给药，且所有抗CD38难治患者停用达雷妥尤单抗。在强化感染控制措施实施后，该队列未再发生TEAE相关死亡。药代动力学分析显示，固定剂量组的特立妥单抗谷浓度略高于体重调整组，但存在重叠，且致死性感染与非致死性感染患者的谷浓度无显著差异，提示感染风险差异可能并非单纯由药物暴露量解释。研究者推测，年龄、确诊时间、高危细胞遗传学比例等基线差异，以及免疫球蛋白替代治疗的实施时机，可能共同影响了两个队列的感染结局。
研究结论：免疫联合策略的临床转化价值
TRIMM-2研究为特立妥单抗联合达雷妥尤单抗在RRMM中的应用提供了重要的1b期证据。核心结论可概括为以下三个层面：
第一，疗效层面，体重调整RP2D的特立妥单抗联合达雷妥尤单抗在重度预治疗的RRMM患者中展现出深度且持久的缓解，中位PFS达26.3个月，显著优于特立妥单抗单药历史数据。尤其在抗CD38难治这一传统治疗困难的亚组中，ORR仍达66.7%，中位PFS 17.1个月，提示达雷妥尤单抗的免疫调节作用可能超越了其直接抗肿瘤效应，与特立妥单抗产生协同增效。
第二，安全性层面，联合方案的安全性特征总体可预期，CRS和ICANS的发生率和严重程度与特立妥单抗单药相当，未发现新的安全信号。然而，感染——尤其是重症和致死性感染——是需要高度关注的不良事件。研究数据强烈支持在治疗全程实施积极的感染监测、预防性抗菌治疗及早期免疫球蛋白替代，以 mitigate 感染风险。
第三，剂量策略层面，固定剂量特立妥单抗联合达雷妥尤单抗的获益-风险比不支持该给药策略的临床应用。所有当前特立妥单抗临床试验均采用体重调整给药，与本研究结论一致。
Rodriguez-Otero P, Morillo D, D'Souza A, et al. Teclistamab and Daratumumab Immune-Based Doublet Therapy for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: the TRIMM-2 Study. Blood Advances. 2026. doi:10.1182/bloodadvances.2026020648.
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