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1、COSMIC-311 研究：卡博替尼治疗既往 VEGFR 靶向治疗后的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者——基于 BRAF 状态的疗效分析[1]
Cabozantinib versus placebo in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer after prior vascular endothelial growth factor receptor-targeted therapy (COSMIC-311): outcomes by BRAF status.
Marcia S. Brose, et al.
Frontiers in Oncology
IF = 3.4
摘要
背景：卡博替尼已获批用于既往接受治疗后的放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），其依据主要来自 COSMIC-311 研究中卡博替尼较安慰剂显著改善无进展生存期（PFS）的结果。BRAF V600E 突变在分化型甲状腺癌中较为常见，并与不良预后相关。本研究为 COSMIC-311 的计划性探索分析，旨在根据 BRAF 状态评估卡博替尼的疗效和安全性。
方法：本探索性分析纳入 COSMIC-311 研究中具有 BRAF 检测结果的患者。患者既往均接受过 VEGFR 靶向治疗，并按研究方案接受卡博替尼或安慰剂治疗。主要评估指标包括由盲态独立影像评审委员会根据 RECIST v1.1 评估的无进展生存期、肿瘤缓解情况以及安全性，并按 BRAF V600E 突变型和 BRAF 野生型进行分析。
结果：在可评估 BRAF 状态的患者中，BRAF V600E 突变组包括卡博替尼组 17 例、安慰剂组 10 例；BRAF 野生型组包括卡博替尼组 44 例、安慰剂组 30 例。卡博替尼在两类患者中均显示出 PFS 获益。BRAF V600E 突变组中，卡博替尼组中位 PFS 为 9.2 个月，安慰剂组为 1.9 个月，HR 为 0.15；BRAF 野生型组中，卡博替尼组中位 PFS 为 11.1 个月，安慰剂组为 1.9 个月，HR 为 0.23。客观缓解率方面，BRAF V600E 突变组卡博替尼组为 18%，BRAF 野生型组为 11%，而安慰剂组未观察到客观缓解。安全性结果与既往卡博替尼研究基本一致，未发现新的安全性信号。
结论：在既往接受 VEGFR 靶向治疗后的 RAIR-DTC 患者中，卡博替尼相较安慰剂可改善 PFS，且这一获益在 BRAF V600E 突变型和 BRAF 野生型患者中均可观察到。研究结果提示，BRAF 状态不应成为限制卡博替尼后线应用的主要因素，但由于该分析样本量有限，仍需结合临床情况谨慎解读。
点评专家
浙江大学医学院附属邵逸夫医院头颈外科科室主任
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会常委
中国抗癌协会整合肿瘤相关结节专业委员会常委
浙江省抗癌协会甲状腺肿瘤专委会主任委员
浙江省抗癌协会头颈肿瘤专委会副主任委员
浙江省医学会外科学分会甲状腺学组副组长
浙江省预防医学会甲状腺疾病专委会副主任委员
浙江省数理医学会甲状腺疾病专委会副主任委员
浙江省医学会肿瘤外科学分会委员
中国医促会肿瘤整形外科学分会委员
中国医促会普通外科学分会委员
这项 COSMIC-311 的 BRAF 亚组分析，聚焦于既往接受 VEGFR-TKI 治疗后进展的放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）患者，评估卡博替尼在不同 BRAF 状态下的疗效和安全性[1]。其临床价值在于，该研究回答了真实诊疗中常见的问题：BRAF V600E 突变是否会影响后线 TKI 治疗获益。
研究结果显示，卡博替尼在 BRAF V600E 突变型和 BRAF 野生型患者中均可延长 PFS。BRAF V600E 突变组中位 PFS 为 9.2 个月，安慰剂组为 1.9 个月；BRAF 野生型组分别为 11.1 个月和 1.9 个月[1]。客观缓解率分别为 18% 和 11% [1]。从临床角度看，卡博替尼的主要价值更偏向于延缓进展和维持疾病稳定，而非快速获得高比例肿瘤缩小。因此，对于肿瘤负荷相对可控、进展速度中等、治疗目标以长期疾病控制为主的患者，该药具有一定应用意义。
安全性方面，卡博替尼的不良反应谱符合多靶点 TKI 特征，常见包括腹泻、手足综合征、高血压、食欲下降、乏力、低钙血症和体重下降等[1]。RAIR-DTC 患者病程通常较长，既往治疗较多，部分患者合并心血管疾病、营养不良或骨转移，因此真实世界应用中不能只关注 PFS 获益，还应重视治疗前评估、早期随访、毒性管理和剂量调整。
另外，该研究存在几点局限性：样本量较小，BRAF状态可评估者仅106例（BRAF V600E组27例，其中卡博替尼组17例）；亚组分析的统计把握度有限，HR的95%置信区间较宽（BRAF V600E组HR 0.15，95%CI 0.04–0.59），提示效应估计存在一定不确定性。BRAF V600E组患者均为乳头状癌组织学类型，而BRAF野生型组包含乳头状和滤泡状两种亚型，基线组织学构成的差异可能对结果产生潜在影响。
进一步看，BRAF V600E 不仅是预后相关分子标志物，也正在成为治疗路径设计的重要依据。COSMIC-311 提示卡博替尼疗效不明显受 BRAF 状态限制，但对于已明确存在 BRAF V600E 突变的患者，是否选择更具分子针对性的治疗同样值得关注。在这一背景下，达拉非尼联合曲美替尼的 III 期研究提供了重要补充证据[2]。该研究显示，联合治疗组中位 PFS 为 12.8 个月，安慰剂组为 3.7 个月，HR 0.38；客观缓解率达 57%，疾病控制率为 88%[2]。这提示达拉非尼联合曲美替尼在 BRAF V600E 突变 RAIR-DTC 中具有较突出的缩瘤潜力，尤其适用于肿瘤负荷较大、症状明显、存在局部压迫风险，或临床上希望尽快获得影像学缓解的患者。
总体而言，RAIR-DTC 的治疗正在从单纯按线数用药，转向结合分子分型、疾病进展速度、肿瘤负荷、既往治疗和患者耐受性的个体化决策。COSMIC-311 亚组分析支持卡博替尼作为后线治疗选择之一[1]，而达拉非尼联合曲美替尼研究则进一步凸显了 BRAF V600E 检测的临床价值[2]。对于 RAIR-DTC 患者，应尽早完善分子检测，并在多学科讨论基础上，综合疗效预期、缩瘤需求和安全性风险制定治疗策略。
2、靶向NG2可缓解BRAF突变型甲状腺癌细胞对BRAF抑制剂的耐药[3]
Targeting NG2 relieves the resistance of BRAF-mutant thyroid cancer cells to BRAF inhibitors
Fang Sui, et al.
Frontiers in Oncology
IF = 6.2
摘要:
BRAF V600E 是一种持续活化的癌蛋白激酶，也是甲状腺癌中最常见的基因改变。然而，靶向BRAFV600E的小分子抑制剂的临床疗效常会受到获得性耐药的限制。
研究结果显示神经/胶质抗原2（NG2，又称硫酸软骨素蛋白聚糖 4，CSPG4）在甲状腺癌中表达上调；其表达在BRAFV600E驱动的甲状腺癌小鼠模型中随着肿瘤进展而增加。功能研究表明，NG2 敲除几乎不影响肿瘤生长，但可显著提升 BRAF 突变甲状腺癌细胞对 BRAF 抑制剂 （PLX4720 ）的应答。机制研究表明：BRAF抑制剂阻断ERK依赖的反馈可以激活受体酪氨酸激酶（RTK）信号传导，进而产生药物耐药；NG2敲除能够减弱 PLX4720 所诱发的多种RTK反馈激活，恢复 BRAF 突变甲状腺癌细胞对该抑制剂的敏感性。基于上述结果提出了一种潜在可行的替代治疗策略：将多激酶抑制剂索拉非尼或仑伐替尼与 BRAF 抑制剂（PLX4720 ）联用，间接靶向 NG2，实现对 BRAF 突变甲状腺癌的有效治疗。综上，研究揭示了 NG2 介导 BRAF 突变甲状腺癌细胞产生 BRAF 抑制剂耐药的全新机制，并为BRAF突变甲状腺癌提供了一种有前景的治疗选择。
点评专家
苏州大学附属第二医院甲乳外科副主任兼浒关院区主任
苏州市甲状腺癌专病中心负责人
江苏省医学会外科学分会甲状腺外科学组副组长
江苏省抗癌协会甲状腺癌专业委员会第二届常务委员
江苏省研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会副主任委员
江苏省老年学学会中西医结合诊疗专业委员会常务委员
江苏省医师协会外科医师分会第三届委员会甲状腺外科学组委员
中国医师协会外科医师分会甲状腺外科专家工作组专家委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育外科学甲状腺外科专业委员会委员
苏州市医学会普外科学专业委员会甲乳学组成员
中国研究性医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会原发性甲状旁腺功能亢进学组委员
中国医疗保健国际交流促进会普通外科学分会第二届委员
上海市科学技术普及志愿者协会健康科普分会乳腺健康管理与科普专家委员会苏南分会副主任委员
中国甲状腺及甲状旁腺手术中神经监测指南（2023版）编委会成员
BRAF V600E 为甲状腺乳头状癌最频发的驱动基因突变，与肿瘤侵袭行为及放射性碘抵抗显著相关，亦是晚期甲状腺癌的核心靶向靶点。对于 BRAF V600E 突变放射性碘难治分化型甲状腺癌（RAIR‑DTC），已有研究证实达拉非尼联合曲美替尼可使其中位无进展生存期达到 12.8 个月，客观缓解率 57.4%【2】，突破了后线治疗瓶颈，该方案也已在中国获批用于 BRAF V600E 突变 RAIR‑DTC 经治人群。但靶向治疗后继发获得性耐药十分常见，如何逆转耐药是 BRAF 突变碘难治 DTC 领域亟待解决的临床问题。
该研究围绕蛋白聚糖 NG2 展开，利用 TCGA 公共数据库联合体内外系列实验，阐明 NG2 在 BRAF 突变甲状腺癌细胞中与 BRAF 抑制剂敏感性的相关性；机制层面证实 NG2 可通过激活受体酪氨酸激酶（RTK）通路，诱导 BRAF 突变甲状腺癌对 BRAF 抑制剂产生耐药。由于索拉非尼、仑伐替尼可靶向抑制 RTK 信号，据此本研究提出 BRAF 抑制剂联合多激酶抑制剂的治疗策略；移植瘤模型验证该联合方案可有效抑制肿瘤生长，阻断 RTK 通路及其下游反馈激活，为解决 BRAF 抑制剂耐药提供新的转化依据。
该研究的创新之处在于阐明 NG2 作为衔接 BRAF‑MEK‑ERK 通路与 RTK 代偿激活的关键分子，拓展了BRAF 突变甲状腺癌靶向耐药的分子机制。研究证实 NG2 不参与肿瘤原发增殖调控，主要作用为诱导靶向药物耐药。由于现阶段暂无 NG2 靶向制剂用于临床，研究依托已获批多激酶抑制剂构建联合治疗方案，拥有较高转化潜力。局限性方面：该研究全部证据来自细胞及动物实验，缺少临床样本验证 NG2 表达与 BRAF 抑制剂疗效的关联；NG2 靶向干预仍处于临床前；联合用药的毒性反应、最优给药方案及真实世界获益尚需临床试验验证。
临床中，BRAF V600E 突变分化型甲状腺癌易发展为放射性碘难治分化型甲状腺癌（RAIR‑DTC）。达拉非尼联合曲美替尼是局部晚期 / 转移性 BRAF V600E 突变 RAIR‑DTC 的标准治疗，但靶向获得性耐药仍时有发生，耐药后缺乏统一解救方案，是术后综合治疗的现实难题。若该分子机制能够得到进一步解析并获得循证医学证据支持，肿瘤组织 NG2 表达水平有望开发为疗效预测生物标志物。通过临床队列开展前瞻性与回顾性验证，可实现对 BRAF 抑制剂获得性耐药高危人群的精准分层，为分化型甲状腺癌术后个体化系统治疗决策提供分子学证据。针对晚期碘难治、不可切除复发病例，BRAF 抑制剂联合多激酶抑制剂具备潜在应用价值。多学科讨论时可参考其临床前证据，该方案有望逆转 RTK 通路代偿介导的耐药，实现肿瘤降期甚至手术转化；同时需充分评估药物毒性叠加风险，审慎把握外科减瘤干预时机。可利用留存肿瘤标本开展回顾性研究，弥补基础实验与临床实践的证据缺口。但该策略目前仅为临床前证据，暂不作为常规治疗，仍需更多临床研究验证。
整体而言，该研究解析了 NG2介导 BRAF 抑制剂耐药的新机制，并依托已上市药物提出联合治疗策略，为 BRAF 突变高危甲状腺癌的术后风险评估、多学科综合治疗带来新的思考角度，但受限于临床前研究的固有局限，仍需要更多临床证据推动靶点转化以及联合给药方案走向实际临床应用。
1.Brose MS, et al. Front Oncol. 2026;16:1748566.
2.Gao M, et al. Lancet Oncol. 2026 Aug;27(8):994-1003.
3. Sui F, et al. Cell Mol Life Sci. 2024 May 25;81(1):238.
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