感染是慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中格外重要的不良事件——患者本身即存在体液免疫受损与 T 细胞功能异常，而治疗会进一步削弱其免疫应答。第一代布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼因非选择性激酶抑制而带来脱靶毒性、心脏事件与感染率升高；新一代药物在设计上以提高靶点选择性为目标，但这种选择性能否转化为更低的感染发生率，此前始终是一个悬而未决的问题。既往证据的困难在于：不同研究对感染结局的报告方式差异很大，直接比较难以成立；而单项研究的样本量又不足以对低频的重度感染事件作出可靠估计。近日，由波兰 Jan J. Janc 教授担任第一作者的荟萃分析发表于《英国血液学杂志》（Br J Haematol）。研究汇总 7 项 Ⅲ 期随机对照研究、3133 例患者，结果显示——重度（≥3 级）感染在新型 BTK 抑制剂与对照方案之间没有差异（风险比 1.02），且研究间异质性为零；而全级别感染的合并估计因异质性过高而不可解读[1]。
本文解读研究的原文出处：Janc JJ, et al. Br J Haematol. 2026
（在线发表，卷期页待补）.
本期速览
证据基础：汇总7项Ⅲ期随机对照研究、3133例初治与复发难治CLL患者，中位随访29.6个月；纳入研究包括泽布替尼的ALPINE与SEQUOIA两项关键研究。
关键结果：≥3级感染的合并风险比为1.02（95% CI 0.89–1.18，P=0.69），研究间异质性I²=0%，提示各研究结果高度一致。
异质性来源：全级别感染的合并风险比为1.19（95% CI 0.95–1.48，P=0.11），但异质性高达I²=86.8%；异质性集中于以化学免疫治疗为对照的研究，而以伊布替尼为对照的研究中异质性为零。
研究背景：选择性提高能否降低感染尚无定论
BTK 抑制剂的问世改变了 CLL 的治疗格局，使治疗从化疗转向更具靶向性的持续口服模式[1]。伊布替尼作为该类药物中最早获批者，改善了患者结局，但也因非选择性激酶抑制而带来脱靶毒性、心脏事件与感染率升高。
新一代药物——包括共价的阿可替尼、泽布替尼与非共价的匹妥布替尼——在设计上以提高对 BTK 的选择性为目标。但这种选择性能否转化为更低的感染发生率，研究者明确指出仍是一个开放问题[1]。
感染在 CLL 中具有特殊分量。患者本身即存在深度免疫失调：体液免疫受损导致低丙种球蛋白血症，T 细胞亚群分布异常并伴随耗竭特征；而治疗会在此基础上进一步削弱免疫应答。感染因此不只是不良事件，更是影响生存的直接因素。
既往证据难以给出答案的原因有二。其一是报告方式的异质性——不同研究对感染的定义、分级与采集方式差异很大，直接比较难以成立[1]。其二是样本量限制——重度感染属低频事件，单项研究的事件数不足以支撑可靠估计。
把随机对照研究的数据系统汇总，因而成为回答这一问题的标准路径。随机分组消除了适应证混杂，多项研究的合并则提升了检出低频事件的能力。
研究设计：仅纳入Ⅲ期随机研究并预设双终点
研究遵循系统评价与荟萃分析的报告规范，检索至 2025 年 6 月 26 日，纳入以成人 CLL 为对象、将新型 BTK 抑制剂与任一对照方案比较、且提供二分类感染数据的 Ⅲ 期随机对照研究[1]。
「新型 BTK 抑制剂」在本研究中定义为伊布替尼以外的任何第二代或新一代药物，涵盖共价的阿可替尼、泽布替尼与非共价的匹妥布替尼[1]。这一定义把「代际」而非「单一药物」作为分析单元。
终点设置为两层：全级别感染为预设主要终点，≥3 级感染为次要终点[1]。这一分层具有临床意义——全级别感染包含大量轻症事件（如上呼吸道感染），而 ≥3 级感染才是真正影响治疗连续性与生存的事件。
研究采用随机效应模型，以受限最大似然法估计异质性，并应用 Hartung-Knapp 校正以修正 τ² 估计的不确定性；同时开展固定效应敏感性分析、逐一剔除分析与预设亚组分析（按 BTK 抑制剂类型、既往治疗状态与对照方案分层）[1]。偏倚风险以 Cochrane 随机试验偏倚风险工具第 2 版由两名研究者独立评估。
主要结果：重度感染无差异且结果高度一致
最终纳入 7 项研究、3133 例患者，涵盖初治与复发难治人群，中位随访29.6个月（四分位距 13.6）[1]。纳入研究包括泽布替尼的两项关键研究——ALPINE（泽布替尼对比伊布替尼，324/324 例，随访 29.6 个月，复发难治，TP53 异常率 23%）与 SEQUOIA（泽布替尼对比苯达莫司汀联合利妥昔单抗，240/227 例，随访 26.2 个月，初治）——以及阿可替尼的 ELEVATE-TN、ELEVATE-RR、ASCEND、AMPLIFY 与匹妥布替尼的 BRUIN CLL-321。
≥3 级感染这一终点的结果相当明确：合并风险比 1.02（95% CI 0.89–1.18，P=0.69），研究间异质性 I²=0%[1]。异质性为零意味着各项研究的结果高度一致，合并估计具有良好的代表性——这在荟萃分析中属于较为理想的情形。换言之，在真正影响临床的重度感染层面，新型 BTK 抑制剂既未增加也未降低风险。
全级别感染的情况则不同。合并风险比为 1.19（95% CI 0.95–1.48，P=0.11），未达统计学意义；但异质性高达 I²=86.8%，研究者明确指出这一数值限制了合并估计的可解读性[1]。固定效应模型的敏感性分析给出风险比 1.06（95% CI 1.01–1.12），效应量很小。
异质性的来源分析提供了关键线索：异质性集中于以化学免疫治疗为对照的研究，而以伊布替尼为对照的研究中异质性为零（I²=0%）[1]。这意味着在与伊布替尼的直接比较中，各研究结果高度一致；而与化学免疫治疗比较时结果分散，其原因与两类方案的给药模式差异直接相关。主要结果如表1所示。
表1 新型BTK抑制剂感染性不良事件的荟萃分析结果
注：风险比大于1提示新型BTK抑制剂组事件更多。I²为研究间异质性指标，数值越低表示各研究结果越一致。全级别感染的合并估计因I²=86.8%而不具可解读性，研究者对此已明确说明。
研究讨论：暴露时长差异解释全级别感染的分散
全级别感染的异质性集中于化学免疫治疗对照研究，这一分布有其结构性成因，而非随机现象。
两类方案的给药模式根本不同。BTK 抑制剂持续给药至疾病进展或不可耐受——本荟萃分析中位随访 29.6 个月，意味着患者在近两年半的时间里持续处于用药状态；而化学免疫治疗多为限定疗程，例如苯达莫司汀联合利妥昔单抗通常为 6 个周期。
全级别感染以计数方式统计，暴露时间越长，累积事件数自然越多。在未按暴露时间校正的情况下，持续用药方案与限定疗程方案之间的比较必然偏向后者——这一偏倚与药物本身的免疫影响无关。研究者亦指出，暴露调整发生率数据无法用于合并分析[1]，这正是该局限的直接体现。
与之对照，在以伊布替尼为对照的研究中，两组均为持续给药、暴露时间可比，异质性因而降为零。这一对照关系恰好印证了上述解释。
≥3 级感染的结果不受这一偏倚的实质影响——重度感染是低频事件，其发生更多取决于个体的免疫状态而非累积暴露时长。这也是该终点异质性为零、结果稳定的原因之一。研究者的总体判断是：感染风险更多取决于所使用的具体方案，而非 BTK 抑制剂作为一类药物的共同属性[1]。
专家点评
这项荟萃分析回答了一个具体问题：新型 BTK 抑制剂的高选择性，是否转化为更少的感染？答案是——在重度感染层面，既未增加也未减少；风险比 1.02、异质性为零，这是一个清晰而可靠的中性结论。
解读的关键在于区分两个终点。全级别感染的合并风险比 1.19 看似偏高，但 I²=86.8% 的异质性使这一数值失去代表性——研究者本人就明确指出该估计「不可解读」。而 ≥3 级感染的 I²=0%，说明七项研究在这一终点上给出了高度一致的答案。当两个终点的可靠性相差如此悬殊时，采信后者是方法学上的必然选择。
异质性来源的分析尤其值得关注，它把一个统计学现象还原成了临床逻辑。异质性集中于化学免疫治疗对照研究，而以伊布替尼为对照的研究异质性为零——这一分布指向暴露时长的差异：持续给药近两年半与 6 个周期化疗相比，全级别感染的累积计数本就不具可比性。研究者未能对暴露时间加以校正，这一局限被如实报告。
对泽布替尼而言，本研究提供的是一个有价值的定位。ALPINE 与 SEQUOIA 两项关键研究均被纳入，而在与伊布替尼直接比较、暴露时间可比的场景中，结果一致性很高。结合此前的证据——意大利真实世界队列显示导致停药的感染事件在泽布替尼组明显更少[2]，机制研究显示泽布替尼对中性粒细胞抗真菌功能的影响小于伊布替尼[3]——可以形成一个连贯的判断：泽布替尼在维持疾病控制的同时，未以更高的重度感染风险为代价。
研究者自己的落脚点同样值得引用：感染风险取决于具体使用的方案，而非所有 BTK 抑制剂共有的类属性。这一表述把讨论从「这类药是否增加感染」转向「哪一种方案、用在哪类患者身上」，后者才是临床真正需要回答的问题。
局限性研究者已充分披露：证据基础小（仅 7 项研究）、全部为开放标签且由企业资助、对照方案高度异质、随访时长不一、暴露调整发生率无法合并、GRADE 评估未预设[1]。这些都限制了结论的强度，尤其是全级别感染这一终点。
对中国临床实践而言，本研究提示的重点是把注意力放在个体风险而非药物类别上。既往三线以上治疗、合用糖皮质激素、低丙种球蛋白血症——这些因素对感染风险的影响远大于 BTK 抑制剂的代际差异。在治疗启动前完成免疫球蛋白水平评估、并对高危患者制定针对性的监测与预防方案，比单纯依据药物选择来管理感染风险更为有效。
[1] Janc JJ, et al. Infectious adverse events associated with novel Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors in adults with chronic lymphocytic leukaemia: a meta-analysis of randomized controlled trials. Br J Haematol. 2026（在线发表，卷期页待补）.
[2] Martino EA, et al. Real-world safety and effectiveness of zanubrutinib vs ibrutinib in CLL: the CLL-ZANU2024 Italian cohort. Blood Adv. 2026;10(5):1687-1699.
[3] Marteyn BS, et al. Differential effects of zanubrutinib and ibrutinib on neutrophil antifungal functions: insights from live-cell imaging. J Innate Immun. 2026（2026年8月14日在线）.
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