慢性淋巴细胞白血病（CLL）本身即以深度免疫失调为特征：低丙种球蛋白血症常见，T 细胞亚群分布异常，抗肿瘤免疫与抗感染防御同时受损。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂改变了这一疾病的治疗格局，但也带来一个内在矛盾——BTK 是 B 细胞受体信号通路的核心节点，抑制它既能阻断恶性 B 细胞的存活信号，也不可避免地影响正常 B 细胞的功能与抗体产生。于是形成了一种「免疫学悖论」：治疗在控制肿瘤的同时，可能进一步削弱本已受损的免疫防御。这一矛盾在临床上表现为持续存在的感染风险，而不同代际药物因激酶选择性不同，其免疫影响的范围与深度也存在差异。近日，由罗马尼亚布加勒斯特 Titu Maiorescu 大学 Mihaela Andreescu 教授担任第一作者的机制综述发表于《癌症》（Cancers）。文章系统梳理了选择性、低丙种球蛋白血症与感染风险三者之间的关系，指出共价 BTK 抑制剂在实现持久靶点阻断的同时通过脱靶效应扰乱免疫稳态，而非共价抑制剂的更高选择性有助于保留 T 细胞功能[1]。
本期速览
核心矛盾：BTK抑制在阻断恶性B细胞存活信号的同时，也影响正常B细胞功能与抗体产生，可能加重CLL患者本已存在的免疫缺陷。
机制差异：共价BTK抑制剂实现持久靶点阻断，但可能通过脱靶效应扰乱免疫稳态；非共价抑制剂保留T细胞功能，可能降低感染风险。
临床含义：低丙种球蛋白血症与感染风险的管理，应与疗效评估同等纳入长期随访规划。
研究背景：治疗与免疫防御之间的内在张力
CLL 是一类以免疫失调为核心特征的疾病[1]。患者普遍存在低丙种球蛋白血症，疫苗接种后的抗体应答减弱；T 细胞亚群分布偏离正常，呈现慢性活化与耗竭特征。这些改变使感染成为该人群的主要并发症与死因之一。
BTK 抑制剂的引入显著改善了疾病控制，但也带来一个内在矛盾。BTK 位于 B 细胞受体信号通路的核心节点，抑制它可阻断恶性 B 细胞的存活信号；然而正常 B 细胞同样依赖这一通路完成分化与抗体产生。
这构成了所谓的「免疫学悖论」：治疗在控制肿瘤的同时，可能进一步削弱本已受损的免疫防御。患者的感染风险因而不只来自疾病本身，也部分来自治疗。
问题的复杂性在于，这一矛盾无法通过停药解决——停用 BTK 抑制剂意味着失去疾病控制，而疾病进展本身同样会加重免疫抑制。因此实际的临床任务不是消除矛盾，而是在两者之间找到可管理的平衡。
在这一背景下，药物的激酶选择性成为关键变量。选择性越高，对 BTK 以外通路的干扰越少，理论上对免疫稳态的整体影响也越小——而这正是本综述所要厘清的核心问题。
研究设计：从选择性到免疫结局的因果链
本文为机制综述，围绕选择性、低丙种球蛋白血症与感染风险三个维度组织内容[1]。这一结构本身即是一条因果链：药物的激酶选择性决定其脱靶范围，脱靶范围影响免疫细胞功能与抗体产生，后者最终决定感染风险。
把三者串联起来分析，比孤立讨论任一环节更有价值。既往关于 BTK 抑制剂感染风险的讨论多停留在流行病学层面——报告发生率、识别危险因素——而较少追问「为什么」。本文补上了机制解释这一环。
综述覆盖共价与非共价两类 BTK 抑制剂。两类药物的结合方式不同：共价药物与 BTK 第 481 位半胱氨酸形成不可逆共价键，实现持久的靶点占据；非共价药物则以可逆方式结合，不依赖该位点。
结合方式的差异带来选择性的差异，而选择性差异又对应免疫影响的差异——这条逻辑链是本文分析的主线。
主要结果：代际差异对应免疫影响差异
共价 BTK 抑制剂可实现持久的 BTK 阻断，但可能通过脱靶效应扰乱免疫稳态[1]。这一表述准确地呈现了共价结合方式的两面性——持久性既是疗效的基础，也是免疫影响持续存在的原因。非共价抑制剂选择性抑制，有助于保留 T 细胞功能，可能降低感染风险[1]。这一判断的机制基础在于：T 细胞的功能依赖白细胞介素-2 诱导型 T 细胞激酶等激酶，而脱靶抑制这些激酶会削弱 T 细胞介导的抗感染防御。
需要强调的是，共价药物内部同样存在选择性梯度。第一代药物伊布替尼对 TEC、EGFR、ITK 等多种激酶存在明显的脱靶抑制，而第二代药物在设计之初即以提高对 BTK 的选择性为目标，脱靶范围显著缩小。
这一梯度在临床数据中有所体现。转化医学研究显示，伊布替尼处理的中性粒细胞在形态极化、迁移与吞噬功能上均受损，而泽布替尼未见同等程度的影响[2]；系列采样研究亦显示第二代药物治疗期间存在明确的 T 细胞免疫调节效应[3]。主要认识要点如表1所示。
表1 BTK抑制剂免疫学影响的代际比较
注：本表依据综述内容整理。共价药物内部亦存在选择性梯度，第二代药物的脱靶范围明显小于第一代。表中判断为机制推论，其临床意义需结合流行病学证据评估。
安全性：低丙种球蛋白血症的评估与干预
从综述的框架出发，临床管理的落点集中在低丙种球蛋白血症这一可测量、可干预的环节。
低丙种球蛋白血症在 CLL 中既是疾病本身的表现，也可因治疗而加重。其临床意义在于与反复感染的直接关联——尤其是荚膜细菌引起的呼吸道感染。定期监测免疫球蛋白定量，是识别高危患者的基本手段。
对于反复发生细菌感染且免疫球蛋白 G 水平明显降低的患者，免疫球蛋白替代治疗是可考虑的干预。这一措施在国内的应用尚不普及，部分原因在于评估环节的缺失——若不常规监测，便无从识别适用人群。
感染防控的另一环是疫苗接种。B 细胞功能受抑制使疫苗应答减弱，因此接种时机的规划尤为重要；在条件允许时，于治疗启动前完成关键疫苗接种，其效果优于治疗期间补种。
需要说明的是，本综述为机制综述，未提供具体的干预阈值或推荐方案。上述管理要点是基于其框架的临床延伸，实际操作仍应参照相应的临床指南。
专家点评
这篇综述的价值在于把一个临床现象追溯到了机制层面。BTK 抑制剂治疗人群感染风险升高是公认的事实，但「为什么」此前少有系统梳理；本文通过选择性—免疫稳态—感染风险这条因果链，给出了可理解的解释框架。
「免疫学悖论」这一表述本身颇为准确。它点出了 BTK 抑制剂治疗的内在张力：靶点的有效性与免疫的完整性在同一通路上竞争，无法两全。承认这一张力，比笼统宣称「安全性良好」更有助于临床形成合理预期。
文章对选择性的强调具有实践含义。既然免疫影响主要来自脱靶效应，那么激酶选择性就成为可干预的变量——在疗效相当的前提下，选择脱靶范围更小的药物，有望减轻对免疫稳态的额外扰动。机制层面的观察支持这一推论：在中性粒细胞抗真菌功能的直接比较中，第二代药物泽布替尼未造成第一代药物所致的迁移与吞噬损害[2]。
但综述类文献的局限必须说明。本文反映的是作者对现有证据的整合与判断，其中包含主观取舍；所述机制多来自体外与转化医学研究，与临床感染结局之间的定量关系尚未建立。「可能降低感染风险」这一表述中的「可能」二字，不宜在引用时被省略。
还需注意的是，机制推论与流行病学证据之间存在张力。系统评价显示，决定侵袭性真菌感染风险高低的主要因素是合用糖皮质激素与既往治疗线数，而非具体使用了哪一种 BTK 抑制剂[4]。这提示药物选择的影响可能小于患者自身的免疫状态——两类证据应当并置解读，而非相互替代。
对中国临床实践而言，本文最具可操作性的提示是把免疫评估纳入常规。国内 CLL 患者的免疫功能监测多局限于免疫球蛋白定量，且频次不足；而在感染仍是该人群主要死因之一的背景下，规范化的免疫评估、疫苗接种规划与替代治疗指征判断，其价值不低于疗效指标的监测。
[1] Andreescu M, et al. The immunologic paradox of BTK inhibitors in chronic lymphocytic leukemia: selectivity, hypogammaglobulinemia, and infection risk. Cancers (Basel). 2026;18(10):1621.
[2] Marteyn BS, et al. Differential effects of zanubrutinib and ibrutinib on neutrophil antifungal functions: insights from live-cell imaging. J Innate Immun. 2026（在线发表）.
[3] Andersson ML, et al. T-cell immunomodulation occurs with different time kinetics during acalabrutinib and zanubrutinib therapy in chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 2026;208(3):1116-1120.
[4] Srisurapanont K, et al. Invasive fungal infections after Bruton tyrosine kinase inhibitor treatment: a systematic review and meta-analysis. Blood Adv. 2026;10(12):4171-4182.
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