固定疗程在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中的价值，很大程度上建立在一个假设之上——停药之后仍可再治疗。若这一假设不成立，「停药」就只是把风险后移，而非真正的获益[1]。然而与一线方案相比，停药后的复发规律与再治疗证据要薄弱得多：现有数据多来自单臂研究的后续分析与回顾性队列，随机验证几乎空白[2-3]。本文梳理停药后的复发时间规律、微小残留病（MRD）复升的动态、同药再挑战的现有证据，以及在证据有限的情况下停药决策与随访安排的实际考量。
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复发有时间规律：CLL14研究中位随访76.4个月时，6年无进展生存（PFS）率53.1%，而停药5年后仍维持MRD转阴（uMRD）者仅7.9%。
再治疗有初步证据：CAPTIVATE研究中36例接受后续治疗的患者，以伊布替尼为基础再治疗的总缓解率（ORR）为76%、2年PFS率91%，且再治疗时未检出布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）突变。
BCL2抑制剂再治疗证据更弱：一项48例的真实世界分析报告再治疗后中位至下一次治疗时间为26个月，研究者本人指出数据尚不成熟。
指南已有表述：中国2025年版指南提出，一线使用过维奈克拉且获得缓解者，复发时可优先考虑维奈克拉联合抗CD20单抗再治疗。
Part 1. 停药之问，固定疗程留下的下半场
固定疗程方案的临床价值有三层：有限的治疗暴露、有限的费用，以及停药后的无治疗观察期。前两层在治疗期内即可兑现，第三层则取决于停药之后发生什么。
从数据看，无治疗观察期确实存在且相当可观。CLL14研究中位随访76.4个月时，6年内未启动下一线治疗的比例为65.2%，对照组为37.1%；需要接受二线治疗者分别为39例与103例[1]。持续治疗方案的对应指标同样值得参照——SEQUOIA研究随机队列中，泽布替尼组72个月未接受后续治疗的比例为89%[4]。
但固定疗程的下半场终究会到来。问题不在于是否复发，而在于复发时还有什么可用。这一问题在临床上分为两个具体的追问：复发发生在什么时候，以及能否用回原来的药。
两个追问的证据成熟度差别很大。复发时间规律在多项3期研究的长期随访中已有描述；而再治疗的证据则以单臂研究的后续分析与回顾性队列为主，目前尚无随机验证[2-3]。
Part 2. 复发规律，MRD复升先于临床复发
停药后的复发并非突然发生，MRD水平的回升通常先于临床表现。
CLL14研究提供了最完整的长期观察：中位随访76.4个月时，6年PFS率为53.1%；而停药5年后仍维持uMRD4（MRD<10⁻⁴）者仅7.9%[1]。两个数字之间的落差说明——多数患者在停药数年后MRD已经复升，但其中相当一部分尚未达到需要治疗的临床进展标准。
这一现象的实践含义有两层。第一，MRD复升不等于需要治疗。CLL的治疗指征基于临床与血液学标准，而非MRD状态；在MRD复升但无治疗指征时，继续观察是合理的选择。第二，MRD监测可以提供预警。中国专家共识建议治疗结束后至少2个月进行首次MRD评估[5]；对停药患者，定期监测有助于判断复发趋势并安排随访节奏。
复发风险的分层因素也较为明确。免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未突变与TP53异常是两个主要的不利因素：CAPTIVATE研究最终分析显示，IGHV未突变者与已突变者5.5年PFS率分别为55%与79%；携带del(17p)和/或TP53突变者为36%，无该异常者为70%[2]。
停药时的缓解深度则是可以改变的变量。CLL14研究报告，IGHV未突变且达到uMRD4的患者6年PFS率为48.5%[1]——明显高于未按MRD分层的未突变人群整体水平。这一观察支持了「以缓解深度而非日历决定疗程」的思路，也是FLAIR研究采用MRD导向疗程的依据之一[6]。
Part 3. 再治疗证据，同药再挑战是否可行
再治疗的证据按药物类别汇总于表1。
表1. 限时治疗停药后再治疗的现有证据
BTK抑制剂再治疗的证据相对较强。CAPTIVATE研究中，以伊布替尼为基础再治疗的ORR为76%、2年PFS率91%；同样重要的是，该研究报告再治疗人群未检出BTK突变[2,8]。这一发现具有机制层面的意义——限时暴露未产生持续的选择压力，因而未筛选出耐药亚克隆。
BCL2抑制剂（BCL2i）再治疗的证据则明显较弱。一项48例的真实世界分析报告，首程治疗中位12个月，两程之间间隔中位21个月，再治疗后中位至下一次治疗时间为26个月；再治疗方案中58%为单药、27%联合抗CD20单抗[3]。研究者本人明确指出例数太少、数据不成熟，未给出正式的缓解率。
尽管如此，中国《慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2025年版）》已在复发/难治性（R/R）推荐中写入：一线使用过维奈克拉且获得缓解者，复发时可优先考虑维奈克拉联合抗CD20单抗再治疗[7]。这一表述反映了机制上的合理性与现有证据的方向，但其循证等级应当被如实认识。
Part 4. 决策之实，停药与随访的现实考量
在证据有限的情况下，停药决策与停药后管理有几点可以把握。
第一，停药时的缓解深度是最重要的可控变量。现有证据一致显示，停药时达到深度缓解者的复发时间明显更长[1]。这也是MRD导向疗程的理论基础——FLAIR研究依据骨髓MRD决定疗程长短，5年PFS率达93.9%[6]。
第二，高危患者的停药应更为谨慎。携带del(17p)和/或TP53突变者，固定疗程后的复发风险明显更高（CAPTIVATE研究中5.5年PFS率36%对比70%）[2]。对这部分患者，中国指南在一线推荐中仍以BTK抑制剂持续治疗为首选[7]。
第三，停药后需要结构化的随访安排。建议包括：定期血常规与体格检查以监测临床进展指征；按共识建议的节奏进行MRD评估[5]；在MRD明显回升或出现临床征象时缩短随访间隔。需要强调的是，MRD复升本身不构成再治疗指征，治疗决策仍应基于国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）标准所定义的临床进展。
第四，再治疗方案的选择应考虑停药间隔。间隔越长，原方案再挑战的成功可能性越大。这一原则已被写入前瞻性研究的入组标准——索托克拉在R/R人群中的3期研究CELESTIAL-RRCLL明确允许既往使用过BCL2i且缓解持续≥3年者入组[9]，这一设计本身即是对「再治疗」问题的前瞻性回应。该研究目前仍在入组，尚无疗效数据。
此外，在R/R人群中的择期停药也已有初步观察。索托克拉联合泽布替尼的1/1b期R/R队列中，13例患者在治疗96周后择期停药，截至数据截止时均维持缓解，中位停药时长4.5个月[10]。这是13例、单臂、非预设停药标准的观察，只能作为需要追踪的现象，不构成停药策略的依据。
小结
限时治疗的下半场，目前的证据格局有两端。一端是复发时间规律，已由多项3期研究的长期随访描述清楚，其中停药时的缓解深度是最重要的可控变量；另一端是再治疗，证据以单臂研究后续分析与回顾性队列为主，尚无随机验证。
其中BTK抑制剂再治疗的证据相对较强（ORR 76%、2年PFS率91%，且未检出BTK突变），BCL2抑制剂再治疗的证据则明显较弱，研究者本人亦指出数据不成熟。中国指南已给出方向性推荐，但其循证等级应当被如实认识。
落到实践上：停药决策以缓解深度为核心依据，高危患者更为谨慎；停药后建立结构化随访，但不以MRD复升本身作为再治疗指征；再治疗方案的选择考虑停药间隔。至于「同药再挑战」能否成为标准做法，仍有待专门设计的前瞻性研究给出答案。
[1] Al-Sawaf O, Robrecht S, Zhang C, et al. Blood, 2024, 144(18): 1924-1935.
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[5] 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组, 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会. 慢性淋巴细胞白血病微小残留病检测与临床解读中国专家共识(2023年版). 中华血液学杂志, 2023, 44(3): 182-187.
[6] Munir T, Cairns DA, Bloor A, et al. N Engl J Med, 2025, 393(12): 1177-1190.
[7] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会, 中国慢性淋巴细胞白血病工作组. 中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(2025年版). 中华血液学杂志, 2025, 46(2): 105-112.
[8] Relapse after first-line fixed-duration ibrutinib plus venetoclax in CLL/SLL: CAPTIVATE retreatment analysis. Blood, 2023, 142(Suppl 1): 633.
[9] Al-Sawaf O, et al. CELESTIAL-RRCLL (BGB-11417-303) trial design. Blood, 2025, 146(Suppl 1): 2137.
[10] Opat S, et al. Sonrotoclax plus zanubrutinib in relapsed/refractory CLL/SLL: updated efficacy. EHA 2026: Abstract PS1697.
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