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2015北京乳腺癌高峰论坛热点点评：廖宁教授谈乳腺癌靶向治疗

2015年04月21日

采访对象：广东人民医院肿瘤中心乳腺科廖宁

肿瘤资讯：廖主任，您好！今天非常荣幸能够采访到您来和我们谈谈乳腺癌分子靶向治疗的一些进展，有以下几个问题需要请教您，首先，这次乳腺癌高峰论坛您的演讲题目为“乳腺癌靶向治疗进展”，能不能请您简要地跟我们分享一下现在这个领域研究的一些热点问题？

廖宁老师：回顾过去20年，乳腺癌分子靶向治疗方面，针对HER2通路的分子靶向药物比较成熟。自1998年单克隆抗体曲妥珠单抗上市，对于晚期一线患者，曲妥珠单抗联合紫衫类药物可为患者带来较好TTP，继而奠定了曲妥珠单抗治疗晚期一线乳腺癌患者的地位。而在2007年FDA批准第一个针对HER2阳性的小分子络氨酸激酶抑制剂拉帕替尼在晚期二线的治疗。包括后续的T-DM1和帕妥珠单抗陆续上市，为晚期HER2+患者带来更多临床获益。因此，可以说HER2通路的抑制对于乳腺癌的治疗具有里程碑式的意义。

廖宁老师：此外，一些临床前基础研究的实验，证明在抑制肿瘤细胞方面，一些新的分子靶向治疗具有很强的抗肿瘤活性。比如拉帕替尼作为小分子TKI药物，具有更大透过血脑屏障的潜能，可为脑转移患者带来更好临床获益。因此，我们又开始了小分子拉帕替尼在HER2阳性转移性乳腺癌患者在二线的标准治疗，拉帕替尼联合卡培他滨进行标准治疗。而且对于HER2阳性与ER阳性晚期一线患者，EGF30008临床研究提示我们，用拉帕替尼联合来曲唑，可延长患者PFS4.8个月。同样EGF4900研究结果，告诉我们，对于晚期HER2阳性患者，双靶（曲妥珠单抗联合拉帕替尼）临床获益优于单靶治疗。

廖宁老师：近年来，通过晚期治疗得到的经验，我们考虑是否可以把此类患者（双靶治疗）转成早期可手术患者，使其从分子靶向治疗获益。目前除了将曲妥珠单抗作为1年标准辅助治疗以外，我们还可以看到新辅助治疗又是一个非常重要的领域。如果局部晚期乳腺癌患者通过新辅助治疗，达到病理完全缓解，那么这些患者便能获得更好的生存获益。这是我们从乳腺癌新辅助治疗，以及HER2分子亚型该组患者中获得的重要临床要点。Neo-Sphere(曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗)与Neo-Altto(拉帕替尼联合曲妥珠单抗)两个临床研究，均是阳性结果。双靶均极大地提高了病理缓解率，从而为患者带来更好生存获益。而拉帕替尼作为一个小分子靶向药物，有着低毒、口服便利的优点，且其与许多化疗药物都具有着协同作用，如卡培他滨、紫衫，吉西他滨，长春瑞滨等。2014年ASCO会议公布一个重大ALTTO研究结果，很遗憾地，临床结果为阴性，双靶并没有给早期术后患者带来获益。但是透过ALTTO研究，发现入组41%患者肿瘤直径均小于50px，其中40%患者为淋巴结阴性，即入组相当一部分预后好的患者，而这类患者可能仅用单靶治疗足以获益。因此，我个人认为对于那些相对预后好的患者，比如肿瘤小于125px，腋窝淋巴结阴性，年纪较大的患者，可能仅需要单靶治疗便可。双靶并不能给患者带来额外获益，而且还会增加患者的经济负担。在个体化治疗年代，对于那些预后差（肿瘤大于125px，腋窝淋巴结大于4个，年纪较轻）的患者，单靶向治疗是否足够？是否需要更高强度的治疗？这是需要考虑的问题，同时也应考虑患者毒副反应的耐受度。所以这种双靶向的治疗模式，能否给预后差的患者带来额外生存获益，需更多大型III临床研究来证实。

肿瘤资讯：对于HER2阳性乳腺癌患者在曲妥珠单抗治疗出现复发转移或进展后，您会根据患者的哪些临床特征来选择后续的治疗方案？对于目前国内能用于抗HER2的治疗只有曲妥珠单抗和拉帕替尼，您又如何进行考量？

廖宁老师：目前曲妥珠单抗治疗出现复发转移或进展的患者，首先，2015年NCCN指南给推荐的是T-DM1。但是该药物目前在中国没上市，且价格昂贵。其次，推荐拉帕替尼+卡培他滨；拉帕替尼+曲妥珠单抗；曲妥珠单抗+卡培他滨，而对于后续治疗方案的选择我个人认为在于对曲妥珠单抗治疗的评价非常重要，即患者是存在原发性耐药还是继发性耐药。现在很多患者在接受曲妥珠单抗治疗出现进展后，是否继续使用曲妥珠单抗，关键在于需去判断，患者是出现原发耐药还是继发耐药，这也是衡量我的患者是否继续使用曲妥珠单抗的唯一指标。目前临床上，我们认为原发性耐药患者（用曲妥珠单抗辅助治疗过程中或结束后停药1年内出现疾病复发转移的患者），不宜继续使用曲妥珠单抗治疗，我会选择已在中国上市的其他分子靶向药物如拉帕替尼联合卡培他滨。而如果患者辅助治疗在使用了曲妥珠单抗治疗，1年没有出现复发，两年也没有出现复发，而5年以后再复发，该患者可能不是因为曲妥珠单抗耐药的。我认为继续使用曲妥珠单抗是合理的，用拉帕替尼联合卡培他滨也合理，两者均是指南推荐的方案。当然临床上可以因情况而定，如果该患者心功能不全，左心射血分数很差，此时就不能用曲妥珠单抗，应而选择口服心脏毒低的拉帕替尼。此外，如果患者经济条件允许，曲妥珠单抗联合拉帕替尼也是一个不错的选择。

肿瘤资讯：拉帕替尼作为一个小分子TKI的抗HER2靶向药物，能否请您分享一下拉帕替尼在乳腺癌治疗中的作用和地位？

廖宁老师：自2007年拉帕替尼开始出现，已走过了近10年的历程。大量临床研究证据告诉我们，拉帕替尼可给晚期HER2阳性患者带来获益，而且，拉帕替尼具有小分子TKI更容易透过血脑屏障优点，可为乳腺癌脑转移患者带来生存获益。此外，该药物还有其它一些优势：如与很多化疗药物一起协同，心脏毒性更低，且口服便利等。目前几个新辅助治疗以及2015年Oncologist中的Meta分析报告提示，拉帕替尼联合曲妥珠单抗组PCR率优于单药的曲妥珠单抗组，这也体现了拉帕替尼在新辅助治疗方面的价值。这也是给我们打了一个强心剂，因为提高HER2阳性可手术患者新辅助治疗的病理完全缓解率，意味着有可能提高此类患者的生存期，所以拉帕替尼在未来仍扮演着很重要的角色，即与其他分子靶向药物联合，为患者带来更高pCR。这种角色在未来一段时间还将持续，当然我们也需等待更多的证据出现，等待拉帕替尼颠覆临床，改变临床实践的未来。

（采访：Rosey）

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